Le polymorphisme et le polygénisme des complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH) limitent les succès de la transplantation. En effet, les disparités, tant d’antigènes mineurs que majeurs, exposent le patient transplanté au risque de rejet et imposent l’administration d’un traitement immunosuppresseur. Ce dernier affecte de façon non spécifique l’ensemble des réponses immunitaires et augmente le risque d’infections mortelles et de cancers. En outre, ce traitement ne semble pas prévenir le rejet chronique. Des découvertes récentes ont confirmé l’existence de lymphocytes appelés régulateurs (Tregs) dont le rôle est de garantir l’homéostasie des réponses immunes afin qu’elles ne deviennent incontrôlées et pathologiques. Les Tregs classiquement décrits expriment de manière constitutive l’antigène CD4+, la chaîne alpha du récepteur de l’interleukine (IL)-2 (CD25) et le facteur de transcription Foxp3. Ils représentent 5 à 10% des lymphocytes CD4+ totaux. Les Tregs sont capables de réguler des lymphocytes alloréactifs et ont été décrits comme responsables du maintien de la tolérance d’allogreffe chez la souris. Mais jusqu'alors, les modèles employés pour démontrer l'importance des Tregs en transplantation utilisaient soit un traitement immunosuppresseur transitoire, soit des transferts de cellules T dans des souris lymphopéniques. Toutefois, ces derniers ne permettent pas de distinguer l'effet des Tregs sur la prolifération homéostatique des lymphocytes effecteurs de leur effet sur la réponse allogénique. Dans notre travail, nous montrons que les Tregs jouent un rôle prépondérant dans l’acceptation spontanée d’allogreffes en l’absence d’immunosuppresseur et en dehors d’un contexte lymphopénique chez la souris. En effet, la déplétion des Tregs du receveur par l’administration d’anticorps anti CD25 amplifie les réponses allogéniques de type Th1 et Th2 et, par conséquent, déclenche le rejet d’allogreffe. Les propriétés régulatrices des Tregs ne sont cependant pas illimitées. En effet, dans un second travail, nous décrivons, d’une part, leur incapacité à contrôler la production d’IL-17 par des lymphocytes CD4+CD25pos mémoires et, d’autre, part leur implication directe dans la différenciation de cellules Th17 au départ de lymphocytes CD4+CD25neg alloréactifs. Nous concluons donc que si les Tregs naturellement présents chez le receveur jouent un rôle primordial dans la protection du greffon contre des réponses de type Th1 ou Th2, ils pourraient néanmoins favoriser une voie alterne du rejet d’allogreffe dépendante de l’IL 17. / Major histocompatibility complex (MHC) polymorphism is a major hindrance to transplantation success. Both minor and major antigen disparities between donor and recipient increase the risk of transplant rejection. This is thwarted by the administration of an immunosuppressive therapy that unspecifically affects all immune responses therefore increasing the risk of infections and cancers. Besides, this treatment does not seem to prevent chronic rejection. Recent studies have confirmed the existence of lymphocytes called regulatory T cells (Tregs), whose role is to maintain the general immune homeostasis and to protect the individual from autoimmune diseases. The classically described Tregs express constitutively the CD4 antigen, the alpha chain of the interleukin (IL)-2 receptor (CD25) and the transcription factor Foxp3. They represent 5 to 10% of total CD4+ T cells. Tregs are able to control alloreactive responses and were described to be responsible for the maintenance of allograft tolerance in mice. So far, the tolerogenic capacities of Tregs have been demonstrated either in mice treated with immunomodulatory antibodies (induced Tregs) or by adoptive co-transfer of Tregs and effector cells into lymphopenic mice. However, the latter has the disadvantage of not being able to distinguish the effect of Treg on lymphopenia-induced homeostatic proliferation from their effect on alloreactive responses. Herein, we show that Tregs play a crucial role in spontaneously accepted allografts in the absence of immunosuppressive therapy and in non-lymphopenic condition. Indeed, the depletion of the recipient’s Tregs through the administration of an anti-CD25 antibody enhances type Th1 and type-Th2 allogeneic responses, consequently triggering allograft rejection. However, the regulatory properties of Tregs are not unlimited. Indeed, we found that Tregs are unable to control allogeneic IL-17 production by memory CD4+ T cells and are even necessary for de novo Th17 differentiation. We conclude, therefore, that Tregs naturally present in the recipient play a critical role in protecting the allograft. Nevertheless, despite this context of regulation, IL-17-producing alloreactive T cells, beyond the control of Tregs, could mediate an alternative pathway of allograft rejection.

Le polymorphisme et le polygénisme des complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH) limitent les succès de la transplantation. En effet, les disparités, tant d’antigènes mineurs que majeurs, exposent le patient transplanté au risque de rejet et imposent l’administration d’un traitement immunosuppresseur. Ce dernier affecte de façon non spécifique l’ensemble des réponses immunitaires et augmente le risque d’infections mortelles et de cancers. En outre, ce traitement ne semble pas prévenir le rejet chronique. <p>Des découvertes récentes ont confirmé l’existence de lymphocytes appelés régulateurs (Tregs) dont le rôle est de garantir l’homéostasie des réponses immunes afin qu’elles ne deviennent incontrôlées et pathologiques. Les Tregs classiquement décrits expriment de manière constitutive l’antigène CD4+, la chaîne alpha du récepteur de l’interleukine (IL)-2 (CD25) et le facteur de transcription Foxp3. Ils représentent 5 à 10% des lymphocytes CD4+ totaux. Les Tregs sont capables de réguler des lymphocytes alloréactifs et ont été décrits comme responsables du maintien de la tolérance d’allogreffe chez la souris. Mais jusqu'alors, les modèles employés pour démontrer l'importance des Tregs en transplantation utilisaient soit un traitement immunosuppresseur transitoire, soit des transferts de cellules T dans des souris lymphopéniques. <p>Toutefois, ces derniers ne permettent pas de distinguer l'effet des Tregs sur la prolifération homéostatique des lymphocytes effecteurs de leur effet sur la réponse allogénique.<p>Dans notre travail, nous montrons que les Tregs jouent un rôle prépondérant dans l’acceptation spontanée d’allogreffes en l’absence d’immunosuppresseur et en dehors d’un contexte lymphopénique chez la souris. En effet, la déplétion des Tregs du receveur par l’administration d’anticorps anti CD25 amplifie les réponses allogéniques de type Th1 et Th2 et, par conséquent, déclenche le rejet d’allogreffe. Les propriétés régulatrices des Tregs ne sont cependant pas illimitées. En effet, dans un second travail, nous décrivons, d’une part, leur incapacité à contrôler la production d’IL-17 par des lymphocytes CD4+CD25pos mémoires et, d’autre, part leur implication directe dans la différenciation de cellules Th17 au départ de lymphocytes CD4+CD25neg alloréactifs.<p>Nous concluons donc que si les Tregs naturellement présents chez le receveur jouent un rôle primordial dans la protection du greffon contre des réponses de type Th1 ou Th2, ils pourraient néanmoins favoriser une voie alterne du rejet d’allogreffe dépendante de l’IL 17.<p>/<p>Major histocompatibility complex (MHC) polymorphism is a major hindrance to transplantation success. Both minor and major antigen disparities between donor and recipient increase the risk of transplant rejection. This is thwarted by the administration of an immunosuppressive therapy that unspecifically affects all immune responses therefore increasing the risk of infections and cancers. Besides, this treatment does not seem to prevent chronic rejection.<p>Recent studies have confirmed the existence of lymphocytes called regulatory T cells (Tregs), whose role is to maintain the general immune homeostasis and to protect the individual from autoimmune diseases.<p>The classically described Tregs express constitutively the CD4 antigen, the alpha chain of the interleukin (IL)-2 receptor (CD25) and the transcription factor Foxp3. They represent 5 to 10% of total CD4+ T cells. Tregs are able to control alloreactive responses and were described to be responsible for the maintenance of allograft tolerance in mice. So far, the tolerogenic capacities of Tregs have been demonstrated either in mice treated with immunomodulatory antibodies (induced Tregs) or by adoptive co-transfer of Tregs and effector cells into lymphopenic mice. However, the latter has the disadvantage of not being able to distinguish the effect of Treg on lymphopenia-induced homeostatic proliferation from their effect on alloreactive responses. <p>Herein, we show that Tregs play a crucial role in spontaneously accepted allografts in the absence of immunosuppressive therapy and in non-lymphopenic condition. Indeed, the depletion of the recipient’s Tregs through the administration of an anti-CD25 antibody enhances type Th1 and type-Th2 allogeneic responses, consequently triggering allograft rejection. However, the regulatory properties of Tregs are not unlimited. Indeed, we found that Tregs are unable to control allogeneic IL-17 production by memory CD4+ T cells and are even necessary for de novo Th17 differentiation. <p>We conclude, therefore, that Tregs naturally present in the recipient play a critical role in protecting the allograft. Nevertheless, despite this context of regulation, IL-17-producing alloreactive T cells, beyond the control of Tregs, could mediate an alternative pathway of allograft rejection. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished