Techn. Univ., Diss--München, 1999.

Univ., Diss.--Tübingen, 2002.

Köln, University, Diss., 2003.

In the present thesis, the potential of functionalized Re(CO)3 complexes as thiol-specific probes, luminescent markers for microscopy, and non-radioactive congeners for 99mTc and 186/188Re radiopharmaceuticals was explored. In the first section, three different routes to alkyne-based thiol probes were investigated. Initially, a mixed 2-picolyl/triazole ligand (pictz), with the aim of directly introducing the required peripheral thiol-specific alkyne group to the ligand periphery, was prepared from 2 (azidomethyl)pyridine and 1,4-Bis(ethinyl)benzene. However, the resulting complexes showed likely due to the significant flexibility introduced by the methylene linker connecting the triazole and pyridyl groups, unfavorable luminescence properties. A second attempt was based on a mixed pyridyl/NHC ligand, for which the non-functionalized parent compound was synthesized, but also shows a low emission, which led to the route being abandoned. In the end, a Sonogashira coupling of 4-brom-2,2’-bipyridine with trimethylsilylacetylene gave the desired complex [ReBr(bpyCCH)(CO)3], which showed the desired bright orange luminescence centered around 570–590 nm upon excitation at 380 nm. NMR studies in the presence of L cysteine under different conditions (no additive, addition of morpholine as base, and 2,2 dimethoxy-2-phenylacetophenone as a radical initiator) showed that the cysteine thiol group has to be either deprotonated or oxidized to the thiyl state for a reaction to take place. Only in the latter two cases, the typical spectral signature of a trans-alkene moiety from sulfur addition to the CC triple bond was observed in the 1H NMR spectra of the respective reaction mixtures. In the second chapter, axial ligand modification in [Re(N3)(bpy)(CO)3] by iClick reaction with different alkynes was explored. In addition to dimethyl acetylene dicarboxylate (DMAD), a number of other terminal and internal alkynes was also investigated and the iClick reaction also extended to strained and “masked” alkynes in the form of cyclooctyne and oxanorbornadiene derivatives. While bulky phenyl groups in internal alkynes of the general formula C6H5CCR with R = COCH3 or COOCH3 did, likely due to steric hinderance, not lead to formation of any triazolato product, other internal and terminal alkynes showed iClick reactions to proceed with reaction rate constants in the range of 10 5 to 101 M-1 s-1, with two strongly electron-withdrawing groups like ester or trifluoromethyl generally leading to the fastest reactions and strained or masked alkynes in the 10-4 to 10-2 M-1 s-1 range. Some of the title complexes were internalized by bacterial cells, as demonstrated by luminescence microscopy, but overall the quantum yields were too low for general suitability as emissive markers and the compounds will require further optimization of their photophysical properties for future and more universal use. In the last section, a one-pot synthesis of [Re(triazolatoCOOCH3,COOCH3)(bpy)(CO)3] by sequential addition of 2,2’-bipyridine (bpy), sodium azide, and DMAD to [ReBr3(CO)3]2- was based on HPLC detection, developed. By careful optimization of the HPLC gradient and reaction times after each of the consecutive additions, the title compound could indeed be isolated and authenticated by matching of retention time and UV/Vis spectral signature to that of an authentic sample separately synthesized on a preparative scale, paving the way to transfer the method to radioactive 99mTc complexes. Overall, this work shows the great utility of the [ReX(N^N)(CO)3] moiety for both, small molecule reporters and biological molecules such as thiols, in luminescence spectroscopy, as well as models for radioactive Tc analogues. / In der vorliegenden Arbeit wurde das Potential von funktionalisierten Re(CO)3-Komplexen als thiolspezifische Sonden, Lumineszenzmarker für Mikroskopie und nicht radioaktive Kongenere für 99mTc and 186/188Re Pharmazeutika untersucht. Im ersten Abschnitt wurden drei verschiedene Routen zu alkinbasierten Thiolsonden untersucht. Zuerst, ein gemischter 2-Picolyl/Triazolligand (pictz), welcher die unmittelbare Einführung des benötigten thiolspezifischen Alkin in der Ligandenperipherie als Ziel hatte und aus 2‑(Azidomethyl)pyridin und 1,4-Bis(ethinyl)benzol hergestellt wurde. Allerdings zeigten die Komplexe, wahrscheinlich wegen der zusätzlichen Flexibilität durch den Methylenlinker zwischen Triazol und Pyridin unvorteilhafte Lumineszenzeigenschaften. Ein zweiter Ansatz basierte auf der Synthese eines Pyridyl/NHC-Liganden, für welchen die nicht-funktionalisierte Stammverbindung synthetisiert wurde, jedoch ebenfalls eine schwache Emission zeigte, weshalb diese Route eingestellt wurde. Zuletzt wurde der gewünschten Komplex [ReBr(bpyCºCH)(CO)3] über eine Sonogashira-Kupplung von 4‑Brom‑2,2’-bipyridin mit Trimethylsilylacetylen hergestellt, welcher nach Anregung bei 380 nm eine intensive orangene Lumineszenz im Bereich von 570–590 nm zeigte. NMR‑Studien mit L-Cystein unter verschiedenen Bedingungen (Keine Additive, Zugabe von Morpholin als Base und 2,2‑Dimethoxy-2-phenylacetophenon als Radikalstarter) zeigten, dass das Thiol von Cystein entweder deprotoniert oder zur Thiyl species oxidiert werden muss, sodass eine Reaktion stattfindet. Nur in diesen zwei Fällen wurde die typische spektrale Signatur des Transalkens, welches durch Schwefeladdition an die CºC‑Dreifachbindung entsteht, im 1H NMR der beiden Reaktionsmischungen beobachtet. Im zweiten Kapitel wurde die Modifizierung des axialen Liganden von [Re(N3)(bpy)(CO)3] durch iClick Reaktion mit verschiedenen Alkinen untersucht. Neben Dimethylacetylendicarboxylat (DMAD), wurden auch eine Reihe anderer terminaler und interner Alkine untersucht sowie die iClick Reaktion hierbei auch auf gespannte und maskierte Alkine in Form von Cyclooktin- und Oxanorbornadien-Derivate erweitert. Während räumlich anspruchsvolle phenylsubstituierte interne Alkine der allgemeinen Formel C6H5CºCR mit R = COCH3 oder COOCH3 wahrscheinlich aufgrund von sterischer Hinderung und +M-Effekt nicht zum gewünschten Triazolat führten, zeigten andere interne und terminale Alkine iClick Reaktionen mit Ratenkonstanten im Bereich von 10‑5 to 101 M‑1 s‑1, wobei stark elektronenziehende Gruppen wie beispielsweise Ester oder Trifluormethyl generell zu den schnellsten Reaktionen führen und Reaktionen von gespannten oder maskierten Alkinen im Bereich von 10-4 to 10-2 M-1 s-1 liegen. Einige der Komplexe wurde von den Bakterienzellen aufgenommen wie anhand von Lumineszenzmikrospkopie gezeigt, insgesamt waren die Quantenausbeuten zu gering für die generelle Eignung als Fluoreszenzfarbstoff und die Verbindungen erfordern weitere Optimierung ihrer photophysikalischen Eigenschaften für eine zukünftige und breitere Anwendung. Im letzten Abschnitt wurde eine Eintopfsynthese von [Re(triazolatoCOOCH3,COOCH3)(bpy)(CO)3] durch schrittweise Zugabe von 2,2’-Bipyridin (bpy), Natriumazid und DMAD zu [ReBr3(CO)3]2- basierend auf der Detektion von HPLC entwickelt. Durch sorgfältige Optimierung des HPLC‑Gradienten und der Reaktionszeit nach jeder der aufeinanderfolgenden Zugaben, konnte die jeweilige Verbindung in der Tat isoliert und durch Vergleich der Retentionszeiten und der UV/Vis spektralen Signatur, mit der einer separat im präparativen Maßstab synthetisierten Probe authentifiziert werden und somit den Weg zum Transfer der Methode auf die radioaktiven 99mTc‑Komplexe ebnet. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit den großen Nutzen der [ReX(N^N)(CO)3] Einheit für einerseits kleine Molekülreporter und biologische Moleküle wie beispielsweise Thiole, in Lumineszenzspektroskopie und andererseits auch als Modellkomplexe für radioaktive Tc Analoga.

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