Les acides biliaires sont reconnus comme des tensioactifs d’origine biologique potentiellement applicables dans le domaine pharmaceutique. Leurs structures en font une plateforme idéale pour l’obtention de nouvelles architectures polymères. Des composés synthétisés par polymérisation anionique de dérivés d’oxirane comme l’oxyde d’éthylène, offre des dérivés amphiphiles pegylés démontrant des propriétés d’agrégation intéressantes en vue d’une amélioration de la biocompatibilité et de la capacité d’encapsulation médicamenteuse. Une large gamme d’acides biliaires pegylés (BA(EGn)x) a été préparée avec comme objectif premier leurs applications dans la formulation de principes actifs problématiques. Pour cela, une caractérisation rigoureuse du comportement de ces dérivés (modulation de la longueur (2 < n < 19) et du nombre de bras (2 < x < 4) de PEG) en solution a été réalisée. Dans le but d’améliorer la biodisponibilité de principes actifs lipophiles (cas de l’itraconazole), des nanoémulsions spontanées, composées de BA(EGn)x et d’acide oléique, ont été développées. L’évaluation in vitro, de la toxicité (cellulaire), et de la capacité de solubilisation des systèmes BA(EGn)x, ainsi que les paramètres pharmacocinétiques in vivo (chez le rat), suggèrent une livraison contrôlée par nos systèmes auto-assemblés lors de l’administration orale et intraveineuse. Aussi, la synthèse de copolymères en blocs en étoile à base d’acide cholique pegylés a été effectuée par polymérisation anionique par addition d’un second bloc au caractère hydrophobe de poly(éther d’allyle et de glycidyle) (CA(EGn-b-AGEm)4). Selon le ratio de blocs hydrophiles-hydrophobes CA(EGn-b-AGEm)4, des réponses thermiques en solution (LCST) ont été observées par un point de trouble (Cp) entre 8 oC et 37 oC. Un mécanisme de formation d’agrégats en plusieurs étapes est suggéré. La thiolation des allyles des PAGE permet une fonctionnalisation terminale à haute densité, comparable aux dendrimères. Les caractérisations physico-chimiques des CA(EGn-b-AGEm-NH2)4 et CA(EGn-b-AGEm-COOH)4 indiquent la formation de structures auto-assemblées en solution, sensibles à la température ou au pH. Cette fonctionnalisation élargie le domaine d’application des dérivés d’acides biliaires pegylés en étoile vers la transfection d’ADN, la livraison de siRNA thérapeutiques ou encore à une sélectivité de livraison médicamenteux (ex. sensibilité au pH, greffage ligands). / Bile acids are natural compounds and may have potential for pharmaceutical applications. Their structures provide an interesting platform for polymerization to obtain well-defined architectures. The anionic polymerization of oxirane derivatives, mainly PEG derivatives, endowed new aggregation properties and improvement of biocompatibility of the new amphiphilic polymers based on bile acids. A library of pegylated bile acids (BA(EGn)x) was prepared for the formulation of lipophilic drugs. The aqueous physicochemical behaviors of these derivatives (modulation of the length (2 < n < 19) and the number (2 < x < 4) of PEG arm) were investigated. In order to improve the bioavailability of insoluble active compounds (itraconazole, an antifungal drug), a binary system based on the association of BA(EGn)x and oleic acid, formed self-emulsifying drug delivery systems. The in vitro evaluation of cell toxicity and solubilization capacities of the BA(EGn)x systems followed by the in vivo evaluation in rats of the pharmacokinetic parameters demonstrated the advantages of our self-assembled system for controlled drug delivery for both oral and intravenous administration. Star-shaped block copolymers of pegylated cholic acid (CA(EGn-b-AGEm)4) were prepared by the introduction of a second hydrophobic block of PAGE poly(allyl glycidyl ether). They demonstrated thermosensitivity (8 oC < LCST < 37 oC) in aqueous solution, suggesting a mechanism based on the formation of aggregates in two steps. The PAGE block with pendant groups may facilitate futher functionalization. The thiolation of allyl yields a new class of charged PEGylated star polymers (with multiple amines or carboxylic groups). CA(EGn-b-AGEm-NH2)4 and CA(EGn-b-AGEm-COOH)4 derivatives showed self-assembled structures in solution with temperature and pH responsiveness, respectively. This functionalization may lead to broader application of pegylated star derivatives in DNA transfection systems, siRNA delivery systems or as selective delivery system (pH-dependent).

Les acides biliaires sont reconnus comme des tensioactifs d’origine biologique potentiellement applicables dans le domaine pharmaceutique. Leurs structures en font une plateforme idéale pour l’obtention de nouvelles architectures polymères. Des composés synthétisés par polymérisation anionique de dérivés d’oxirane comme l’oxyde d’éthylène, offre des dérivés amphiphiles pegylés démontrant des propriétés d’agrégation intéressantes en vue d’une amélioration de la biocompatibilité et de la capacité d’encapsulation médicamenteuse. Une large gamme d’acides biliaires pegylés (BA(EGn)x) a été préparée avec comme objectif premier leurs applications dans la formulation de principes actifs problématiques. Pour cela, une caractérisation rigoureuse du comportement de ces dérivés (modulation de la longueur (2 < n < 19) et du nombre de bras (2 < x < 4) de PEG) en solution a été réalisée. Dans le but d’améliorer la biodisponibilité de principes actifs lipophiles (cas de l’itraconazole), des nanoémulsions spontanées, composées de BA(EGn)x et d’acide oléique, ont été développées. L’évaluation in vitro, de la toxicité (cellulaire), et de la capacité de solubilisation des systèmes BA(EGn)x, ainsi que les paramètres pharmacocinétiques in vivo (chez le rat), suggèrent une livraison contrôlée par nos systèmes auto-assemblés lors de l’administration orale et intraveineuse. Aussi, la synthèse de copolymères en blocs en étoile à base d’acide cholique pegylés a été effectuée par polymérisation anionique par addition d’un second bloc au caractère hydrophobe de poly(éther d’allyle et de glycidyle) (CA(EGn-b-AGEm)4). Selon le ratio de blocs hydrophiles-hydrophobes CA(EGn-b-AGEm)4, des réponses thermiques en solution (LCST) ont été observées par un point de trouble (Cp) entre 8 oC et 37 oC. Un mécanisme de formation d’agrégats en plusieurs étapes est suggéré. La thiolation des allyles des PAGE permet une fonctionnalisation terminale à haute densité, comparable aux dendrimères. Les caractérisations physico-chimiques des CA(EGn-b-AGEm-NH2)4 et CA(EGn-b-AGEm-COOH)4 indiquent la formation de structures auto-assemblées en solution, sensibles à la température ou au pH. Cette fonctionnalisation élargie le domaine d’application des dérivés d’acides biliaires pegylés en étoile vers la transfection d’ADN, la livraison de siRNA thérapeutiques ou encore à une sélectivité de livraison médicamenteux (ex. sensibilité au pH, greffage ligands). / Bile acids are natural compounds and may have potential for pharmaceutical applications. Their structures provide an interesting platform for polymerization to obtain well-defined architectures. The anionic polymerization of oxirane derivatives, mainly PEG derivatives, endowed new aggregation properties and improvement of biocompatibility of the new amphiphilic polymers based on bile acids. A library of pegylated bile acids (BA(EGn)x) was prepared for the formulation of lipophilic drugs. The aqueous physicochemical behaviors of these derivatives (modulation of the length (2 < n < 19) and the number (2 < x < 4) of PEG arm) were investigated. In order to improve the bioavailability of insoluble active compounds (itraconazole, an antifungal drug), a binary system based on the association of BA(EGn)x and oleic acid, formed self-emulsifying drug delivery systems. The in vitro evaluation of cell toxicity and solubilization capacities of the BA(EGn)x systems followed by the in vivo evaluation in rats of the pharmacokinetic parameters demonstrated the advantages of our self-assembled system for controlled drug delivery for both oral and intravenous administration. Star-shaped block copolymers of pegylated cholic acid (CA(EGn-b-AGEm)4) were prepared by the introduction of a second hydrophobic block of PAGE poly(allyl glycidyl ether). They demonstrated thermosensitivity (8 oC < LCST < 37 oC) in aqueous solution, suggesting a mechanism based on the formation of aggregates in two steps. The PAGE block with pendant groups may facilitate futher functionalization. The thiolation of allyl yields a new class of charged PEGylated star polymers (with multiple amines or carboxylic groups). CA(EGn-b-AGEm-NH2)4 and CA(EGn-b-AGEm-COOH)4 derivatives showed self-assembled structures in solution with temperature and pH responsiveness, respectively. This functionalization may lead to broader application of pegylated star derivatives in DNA transfection systems, siRNA delivery systems or as selective delivery system (pH-dependent).

L'utilisation de stents actifs (DES) a révolutionné le traitement de l'athérosclérose. Le relargage contrôlé de médicaments anti-prolifératifs dans la paroi artérielle (PA) a permis de réduire fortement le taux de resténose intra-stent. Mais le risque de thromboses intra-stents tardives demeure un enjeu majeur des DES en partie lié au retard de cicatrisation de la PA endommagée lors de l'implantation. Cette thèse présente une méthode d'optimisation du design des DES afin d'inhiber la resténose sans affecter la cicatrisation. Pour quantifier la performance des différents designs, un modèle numérique décrivant l'écoulement sanguin et le transport de médicaments dans les artères stentées a été développé. Il prend en compte la structure multi-couches de la PA et les interactions du médicament avec les cellules. Un algorithme d'optimisation est couplé au modèle afin d'identifier les DES optimaux. L'optimisation du temps de relargage ainsi que de la concentration initiale du médicament dans le revêtement du DES ont un effet significatif sur la performance. Lorsque le médicament utilisé est le paclitaxel, les solutions optimales consistent à relarguer le produit à des concentrations nettement inférieures à celles des DES actuels soit pendant quelques heures, soit pendant une durée d'un an. Pour le sirolimus, un relargage lent est nécessaire. Les formes optimales des spires du DES sont toujours allongées mais profilées seulement lorsque le relargage est rapide. Ces résultats permettent d'expliquer en partie les performances des différents DES récents et révèlent un fort potentiel d'amélioration dans la conception des DES par rapport aux dispositifs commerciaux actuels.