Diese kumulative Habilitation untersucht die Rolle des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) bei chronischen und akuten Regelvorgänge im Salz-Wasser-Haushalt an wachen Hunden. Nach einer Einführung in die Methodik der Langzeitstudien werden zunächst die zirkardianen und ultradianen Veränderungen der Natriumausscheidung beschrieben, die wir bei den Hunden beobachten konnten. Es scheint, als sei das Natriumausscheidungsmuster bei Hunden das Resultat endogener Rhythmizität und exogen, reaktiver Prozesse. Beide Komponenten scheinen zur Aufrechterhaltung der Natriumhomöostase beizutragen. Bei der Infusion natriumretinierender Hormone wie Aldosteron und Angiotensin II verschob sich ein größerer Anteil der täglichen Natrium- und Wasserausscheidung in die Abend- und Nachtstunden. Wir haben dieses Phänomen als "Nachtverschiebung" bezeichnet. In Bilanzstudien über vier Tage wurde dann der Frage nachgegangen, ob das Ganz-Körper-(GK)-Natrium eine kontrollierte Variable ist. Wir konnten zeigen, dass zwei Faktoren bei der Kontrolle des GK-Natriums eine wesentliche Rolle spielen, die Aktivität des RAAS und der renale Perfusionsdruck. Ist nur eine dieser Komponenten gestört, kann sie durch die andere - was das Einstellen eines 24-Stunden Bilanzgleichgewichtes angeht - ausgeglichen werden, allerdings nur unter Inkaufnahme eines veränderten GK-Natriumbestands. Ebenfalls über vier Tage wurde die Bedeutung des NO (Stickoxid) für die langfristige Regelung des Natriumbestandes untersucht. Dabei wurde gefunden, dass die Plasma-Renin-Aktivität (PRA) während NO-Synthase-Inhibition durchweg niedriger als bei intaktem NO-System war. Der Aldosteron / PRA Quotient war unter NOS-Inhibition deutlich größer als in den jeweiligen Protokollen ohne NOS-Inhibition. In Kurzzeitstudien (3-4 Stunden) wurden wache Hunde während akuter Hypoxie, die akut mit einer Verminderung des Natrium- und Wasserbestandes einhergehen kann ("Höhendiurese"), sowie während kontrollierter maschineller Beatmung mit hohen positiv-end-exspiratorischen (PEEP) Drucken, die zur Natrium- und Wasserretention führen kann, untersucht. Unter Hypoxie zeigte sich, dass das in niedrigen Plasma-Konzentrationen als Adenosin-1-Rezeptorantagonist wirkende Theophyllin den Abfall der PRA und des Angiotensin II unter Hypoxie verhindern kann. Auf der anderen Seite fiel die Plasma-Aldosteron-Konzentration während Hypoxie unabhängig davon, ob Theophyllin infundiert wurde, wahrscheinlich wegen einer verminderten Aktivität der 18-Hydroxylase während Hypoxie. Die Untersuchungen unter PEEP-Beatmung ergaben u.a., dass bei bilateral denervierten, wachen Hunden, deren Natriumzufuhr normal ist, den Nierennerven keine wesentliche Rolle für die zu beobachtende Wasser- und Natriumretention während maschineller Beatmung zukommt. / This cumulative thesis investigates on conscious dogs the role of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) during chronic and acute challenges of salt and water homeostasis. After introducing the methods of long term studies in dogs, circadian and ultradian oscillations of sodium excretion are being described. We demonstrated, that the sodium excretion pattern in dogs is the result of endogenous rhythms and exogenous reactive processes. Both components seem to contribute to sodium homeostasis. When infusing sodium retaining hormones, such as aldosterone and angiotensin II, a greater share of the daily sodium and water excretion was shifted towards the evening and the night. This phenomenon was termed "night shift". In balance studies over four days it was investigated whether the total body sodium is a controlled variable. Two factors were identified to play a pivotal role in controlling total body sodium: the activity of the RAAS and renal perfusion pressure. If only one of these components is disturbed, the respective other component is able to equilibrate the 24 h sodium balance, but only on a different level of total body sodium. Also over a period of four days the significance of NO (nitric oxide) for the long-term regulation of sodium balance was investigated. Among others, it was found that compared to an intact NO system, the plasma-renin activity (PRA) was always lower during NO synthase (NOS) inhibition, and the aldosterone / PRA ratio was greater during NOS inhibition. In short-term studies (lasting 3-4 hours) awake dogs were studied during hypoxia - which is usually combined with a reduced total body sodium and water ("high altitude diuresis") - as well as during controlled mechanical ventilation with positive-end-expiratory pressure (PEEP) - which often leads to sodium and water retention. It was demonstrated that the decline in PRA and angiotensin II during hypoxia - which is a typical finding in conscious dogs - can be prevented by theophyllin, which acts as an adenosin-1-receptor antagonist in lower concentrations. On the other hand, plasma aldosterone concentration declined during hypoxia independent of whether theophyllin was infused or not, probably due to a reduced 18-hydroxylase activity during hypoxia. The PEEP studies demonstrated among others, that in bilaterally denervated conscious dogs - whose sodium intake was normal - the renal nerves play no substantial role for the water and sodium retention observed during PEEP ventilation.

An 23 wachen Ratten wurde die dynamische Regulation der Nierengefäße als Antwort auf schwingungsförmige Änderung des renalen Perfusionsdruckes (RPP) gemessen. Es wurden der Renale Perfusionsdruck (RPP), der Nierenarterienfluss (RBF) sowie lokale Gefäßflüsse der Nierenrinde und des äußeren Nierenmark (Laser-Doppler) aufgezeichnet und daraus die entsprechende Conductance (Leitwert) der Gefäße errechnet. Der mittlere RPP wurde rampenförmig mit einer langsamen Änderungsrate gesenkt (dp/dt), wobei nach jeder absteigenden Flanke eine aufsteigende Rampe gleicher Geschwindigkeit gemessen wurde. Eine Überlagerung des RPP mit Schwingungen unterschiedlicher Frequenz (f=0,005, f=0,01 und f=0,02 Hz) bei einer Amplitude von 20 mmHg führte zu einem Anstieg von dp/dt und einem erhöhten Shearstress an der Gefäßwand (WSS). Der Einfluss der Schwingungen auf RCV war signifikant abhängig vom mittleren RPP. So war die Conductance in tieferen Druckbereichen des RPP mehrfach höher als in den Ausgangsdruckwerten. Innerhalb der absteigenden Rampen führte ein Erhöhung der Frequenz zu einem Anstieg der maximalen Amplitude des RVC des Nierengesamtflusses. Die größten Amplituden wurden bei RPP Werten zwischen 58 und 46 mmHg gemessen. Diese Abhängigkeit war bei den ansteigenden Flanken nicht gegeben. Außerdem zeigte sich in den abfallenden Versuchsteilen ein plötzlicher Phasenwechsel zwischen der RPP- und der RVC-Schwingung bei mittleren RPP-Werten zwischen 95 und 80 mmHg. Dies lässt schließen, dass oberhalb dieses Druckwertes aktive myogenen Vasokonstriktion die passiven Gefäßdilatation vollständig ausgleicht, während unterhalb dieses RPP-Wertes die Vasokonstriktion insuffizient reagiert, bis bei ca. 50 mmHg die RCV ausschließlich der passiven Vasodilatation folgt. Höhere Schwingungsfrequenzen führen durch einen Anstieg des WSS zu einer Erhöhung der Amplitude des RVC. Dies bewirkt eine Änderung der charakteristischen renalen Autoregulation des RPP. Auf diese Weise ändert sich die Effizienz der Autoregulation. / In 23 conscious rats, the dynamic features of renal vascular conductance (RVC) in response to oscillatory changes in renal perfusion pressure (RPP) were studied at different mean RPPs. RPP, renal blood flow, and regional cortical and outer-medullary fluxes (laser-Doppler) were continuously recorded and the respective RVCs calculated. Mean RPP was changed ramp-wise with a low rate of change (dp/dt), whereby a decremental ramp was immediately followed by an incremental ramp. Superimposing RPP oscillations (amplitude 20 mmHg) of different frequencies (f=0.005, f=0.01, and f=0.02 Hz) increased maximum dp/dt, and thus increased vascular wall shear stress (WSS). The impact of RPP oscillations on RVC critically depended on mean RPP. RVC oscillations were several times higher at lower mean RPPs than at control RPP During the decremental ramps, increasing the frequency led to an increase in the maximum amplitude of total RVC, and decreased mean RPP where maximum amplitude occurred from 58 to 46 mmHg. This frequency dependence was abolished during incremental ramps. Lowering mean RPP resulted in a sudden reversal of phase between RPP and RVC oscillations at mean RPP between 95 and 80 mmHg. It is concluded that, above this RPP, myogenic vasoconstriction fully counterbalances passive vasodilatation, whereas, below that RPP, myogenic constriction gradually tapers off until, at about 50 mmHg, RVC is exclusively determined by passive dilation. Higher oscillatory frequencies, assumed to be due to increased WSS, elicit a greater response in RVC amplitude as an expression of vessel compliance, and, thus change the RPP characteristics of renal autoregulation. However, the efficiency of autoregulation is thereby barely changed.