DELIMITACIÓ DELS OBJECTIUS I HIPÒTESI DE TREBALL:La restenosi és la limitació més important de l'èxit a llarg termini dels procediments de revascularització coronària percutània. OBJECTIU: Desenvolupar un model de restenosi en el ratolí que ens permeti l'estudi dels mecanismes moleculars i cel.lulars implicats en el desenvolupament d'hiperplàsia intimal, mitjançant la seva aplicació a models murins genèticament modificats. La hipòtesi general de l'estudi és que la interferència a diferents nivells en l'activació dels mecanismes inflamatoris i de proliferació cel.lular que es produeix com a conseqüència d'una lesió arterial, com en el cas de l'intervencionisme coronari percutani, pot prevenir el desenvolupament d'hiperplàsia intimal. ADEQUACIÓ DEL MÈTODE ALS OBJECTIUS PLANTEJATS:S'ha aplicat un mètode de denudació endotelial de l'artèria femoral en el ratolí que resulta en una adequada formació d'hiperplàsia intimal. Emprant aquest model s'ha analitzat l'efecte de l'absència del regulador del cicle cel.lular p27, del receptor de MCP-1, CCR2, i dels fàrmacs rapamicina i sulindac sobre la formació d'hiperplàsia intimal. JUDICI PONDERAT DE LES APLICACIONS DE LA TESI:1. En conjunt, aquest projecte representa la integració de la enginyeria genètica, representada en els models murins d'aterosclerosi i de modulació del cicle cel.lular i els mecanismes de resposta a la lesió arterial. A la llum dels resultats d'aquesta tesi, el més probable és que el control de la restenosi s'aconsegueixi mitjançant estratègies que abarquin vàries de les diverses vies implicades en aquest procés multifactorial. Els resultats derivats d'aquestes investigacions poden portar al desenvolupament d'estratègies terapèutiques de prevenció de restenosi post-intervencionisme coronari. PUBLICACIONS:- Mercè Roqué, John T. Fallon, Juan J. Badimón, Wen X. Zhang, Mark B. Taubman, Ernane D. Reis. Mouse model of femoral artery denudation injury associated with the rapid accumulation of adhesion molecules on the luminal surface and recruitment of neutrophils. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:335-342.- Ernane D. Reis, Mercè Roqué, Carlos Cordón-Cardó, Marija Drobnjak, Valentin Fuster, Juan J. Badimón. Apoptosis, proliferation, and p27 expression during vessel wall healing: Time course study in a mouse model of transluminal femoral artery injury. J Vasc Surg 2000;32:1022-1029.- Mercè Roqué, Ernane D. Reis, Carlos Cordón-Cardó, Mark B. Taubman, John T. Fallon, Valentin Fuster, Juan J. Badimón. Effect of p27 deficiency and rapamycin on intimal hyperplasia: In vivo and in vitro studies using a p27 knockout mouse model. Lab Invest 2001;81:895-903. - Mercè Roqué, William J. H. Kim, Michaela Gazdoin, Alia Malik, Ernane D. Reis, John T. Fallon, Juan J. Badimón, Israel F. Charo, Mark B. Taubman. CCR2 deficiency decreases intimal hyperplasia after arterial injury. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:554-559. - Ernane D. Reis, Mercé Roqué, Hayes Dansky, John T. Fallon, Juan J. Badimón, Carlos Cordón-Cardó, Steven J. Shiff, Edward A. Fisher. Sulindac inhibits neointimal formation after arterial injury in wild-type and apolipoprotein E-deficient mice. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2000;97:12764-12769. / "STUDY OF MECHANISMS OF INFLAMMATION AND CELL PROLIFERATION INVOLVED IN RESTENOSIS USING A MURINE MODEL OF INTIMAL HYPERPLASIA"Restenosis is the limiting factor in long-term success of percutaneous coronary interventions. The aim of the thesis was to develop a model of intimal hyperplasia in the mouse that allows the study of the mechanisms of inflammation and proliferation involved in restenosis development by using genetically altered mouse models. The general hypothesis of the thesis is that interfering at differents levels of activation of the mechanisms involved in the response-to-arterial injury will prevent the development of intimal hyperplasia.Methods: A model of transluminal endothelial denudation to the mouse femoral artery has been implemented, resulting in an adequate formation of intimal hyperplasia. Using this model, the effect of the absence of the cell-cycle regulator p27, MCP-1 receptor, CCR2, and the drugs rapamycin and sulindac, on intimal hyperplasia formation, has been analyzed.Together, the results of this investigations may bring additional insight on the mechanisms leading to intimal hyperplasia and help in developing new therapeutic strategies for preventing restenosis after percutaneous coronary interventions.