Introdução: A síndrome Richieri-Costa-Pereira (SRCP; OMIM 268305) é uma disostose acrofacial autossômica recessiva caracterizada por fissura mandibular mediana associada a outros defeitos craniofaciais e de membros. Objetivo: Mapear o gene causador da SRCP. Métodos e Resultados: O gene da doença foi mapeado para uma região de 128.5kb no cromossomo 17q25.3, por meio de análise de identidade por descendência, em 22 genealogias. As estratégias de sequenciamento identificaram ampliação de motivos com 18 ou 20 nucleotídeos da região 5\' não traduzida (5\' UTR) do gene EIF4A3. Observou-se 15 ou 16 repetições dos motivos nos indivíduos afetados e de 3 a 12 repetições nos indivíduos do grupo controle (520 indivíduos). Estudo de expressão detectou níveis de transcrição do gene EIF4A3 acentuadamente reduzidos nas células brancas do sangue de um dos indivíduos com SRCP, quando comparado aos cinco controles testados. Estudo funcional por meio de modelamento do ortólogo eif4a3 em zebrafish resultou no subdesenvolvimento de estruturas cartilaginosas e ósseas craniofaciais derivadas do primeiro ao quinto arcos faríngeos, similar às alterações craniofaciais observadas nos indivíduos com SRCP. Conclusão: Estes estudos confirmam que a SRCP é causada por deficiência de EIF4A3 e, ainda, que esse gene é essencial para a morfogênese da mandíbula, da laringe e dos membros, importantes estruturas comprometidas na SRCP. / Introduction: Richieri-Costa-Pereira syndrome (RCPS; MIM#268305) is an autosomal recessive acrofacial dysostosis characterized by mandibular median cleft associated with other craniofacial and limb defects. Purpose: Map the gene that causes the SRCP. Methods and Results: We mapped the disease gene to a 128.5kb region on chromosome 17q25.3 through identity-by-descent analysis in 22 genealogies. Sequencing strategies identified an expansion of a complex region with several repeats of 18 or 20-nucleotide motifs in the 5 untranslated region (5´UTR) of EIF4A3, which contained from 15 or 16 repeats in the affected patients and from 3 to 12 repeats in 520 healthy individuals. EIF4A3 transcriptional levels were markedly reduced in white blood cells of a RCPS patient as compared to controls. Furthermore, modeling of the ortholog eif4a3 in zebrafish lead to underdevelopment of several cartilage and bone craniofacial structures derived from the 1st to 5th pharyngeal arches, in agreement with the craniofacial alterations of RCPS. Conclusion: These studies thus confirm that RCPS is caused by deficiency of EIF4A3, and assign EIF4A3 for the first time as essential for mandibular and also for larynx and limb morphogenesis, important structures impaired in RCPS.

Introdução: A síndrome Richieri-Costa-Pereira (SRCP; OMIM 268305) é uma disostose acrofacial autossômica recessiva caracterizada por fissura mandibular mediana associada a outros defeitos craniofaciais e de membros. Objetivo: Mapear o gene causador da SRCP. Métodos e Resultados: O gene da doença foi mapeado para uma região de 128.5kb no cromossomo 17q25.3, por meio de análise de identidade por descendência, em 22 genealogias. As estratégias de sequenciamento identificaram ampliação de motivos com 18 ou 20 nucleotídeos da região 5\' não traduzida (5\' UTR) do gene EIF4A3. Observou-se 15 ou 16 repetições dos motivos nos indivíduos afetados e de 3 a 12 repetições nos indivíduos do grupo controle (520 indivíduos). Estudo de expressão detectou níveis de transcrição do gene EIF4A3 acentuadamente reduzidos nas células brancas do sangue de um dos indivíduos com SRCP, quando comparado aos cinco controles testados. Estudo funcional por meio de modelamento do ortólogo eif4a3 em zebrafish resultou no subdesenvolvimento de estruturas cartilaginosas e ósseas craniofaciais derivadas do primeiro ao quinto arcos faríngeos, similar às alterações craniofaciais observadas nos indivíduos com SRCP. Conclusão: Estes estudos confirmam que a SRCP é causada por deficiência de EIF4A3 e, ainda, que esse gene é essencial para a morfogênese da mandíbula, da laringe e dos membros, importantes estruturas comprometidas na SRCP. / Introduction: Richieri-Costa-Pereira syndrome (RCPS; MIM#268305) is an autosomal recessive acrofacial dysostosis characterized by mandibular median cleft associated with other craniofacial and limb defects. Purpose: Map the gene that causes the SRCP. Methods and Results: We mapped the disease gene to a 128.5kb region on chromosome 17q25.3 through identity-by-descent analysis in 22 genealogies. Sequencing strategies identified an expansion of a complex region with several repeats of 18 or 20-nucleotide motifs in the 5 untranslated region (5´UTR) of EIF4A3, which contained from 15 or 16 repeats in the affected patients and from 3 to 12 repeats in 520 healthy individuals. EIF4A3 transcriptional levels were markedly reduced in white blood cells of a RCPS patient as compared to controls. Furthermore, modeling of the ortholog eif4a3 in zebrafish lead to underdevelopment of several cartilage and bone craniofacial structures derived from the 1st to 5th pharyngeal arches, in agreement with the craniofacial alterations of RCPS. Conclusion: These studies thus confirm that RCPS is caused by deficiency of EIF4A3, and assign EIF4A3 for the first time as essential for mandibular and also for larynx and limb morphogenesis, important structures impaired in RCPS.

Objetivo: Investigar a deglutição em indivíduos com a Síndrome Richieri Costa-Pereira (SRCP), com o propósito de verificar a presença sintomas de disfagia por parte dos cuidadores e paciente, bem como sinais de disfagia. Casuística e Método: Estudo retrospectivo e prospectivo, no qual foram avaliados 19 indivíduos com a SRCP, entre 26 dias e 30 anos de idade, de ambos os sexos. Foram levantados sintomas de disfagia por meio de entrevista, bem como análise de prontuários, seguida de avaliação clínica e instrumental da deglutição (videoendoscopia da deglutição - VED) para investigar os sinais de disfagia. A deglutição foi classificada de acordo com a Functional Oral Intake Scale - FOIS e a Escala de Comprometimento Funcional da Deglutição - ECFD. Resultados: Todos os indivíduos maiores de 4 anos (n=12) se alimentavam por via oral exclusiva (VO), sem restrições (FOIS nível 7), assim realizaram única avaliação, apesar de constatada a presença de sinais de comprometimento da deglutição em 8 casos na ECFD. Os indivíduos menores de 3 meses de idade (n=7), com alimentação exclusiva por sonda alimentadora na primeira avaliação (FOIS nível 1), foram acompanhados por apresentarem sintomas e sinais de disfagia detectados nas avaliações clínica e instrumental. Ao longo do estudo, foi verificado o desenvolvimento de mecanismo de proteção das vias aéreas com melhora da deglutição, sendo que 4 casos passaram a se alimentar exclusivamente por VO na última avaliação. Conclusão: Sintomas de disfagia, principalmente na população infantil, estão presentes, assim como sinais de disfagia, em diferentes graus, durante toda a evolução do tratamento, mesmo na ausência de sintomas; os indivíduos com a SRCP desenvolveram mecanismo de proteção das vias aéreas realizando a deglutição de maneira adaptada e estabelecendo assim condições para a alimentação por via oral exclusiva. / Objective: To investigate swallowing in individuals with Richieri Costa-Pereira syndrome (RCPS), in order to verify the presence of dysphagia symptoms by caregivers and patients, as well as dysphagia signs. Methods: A retrospective and prospective study in which 19 subjects with RCPS, aged 26 days - 30 years, both genders, were evaluated. Data from dysphagia symptoms were collected through interviews and records analysis, followed by clinical and instrumental swallowing evaluation (Flexible Endoscopic Evaluation of Swallowing FEES) to investigate dysphagia signs. Swallowing was classified according to the Functional Oral Intake Scale - FOIS and Swallowing Functional Impairment Scale - SFIS. Results: A single assessment was performed in all subjects older than 4 years (n=12). They were exclusively oral fed without restrictions (FOIS level 7) although impaired swallowing signs were observed in 8 cases on the ECFD. Individuals younger than 3 months (n=7), were exclusively tube fed in the first evaluation (FOIS level 1), and were followed up for presenting dysphagia symptoms and signs detected in clinical and instrumental evaluation. The development of airway protection mechanism with swallowing improvement was verified during the study, and 4 cases (n=7) were exclusively oral fed in the last assessment. Conclusion: Dysphagia symptoms are present especially in children as well as dysphagia signs, which may vary in degrees, even when no symptoms are reported throughout treatment evolution. Individuals with RCPS developed protective airways mechanism performing adapted swallowing and thereby establishing conditions for exclusively oral feeding.

Objetivo: Investigar a prevalência de disgenesias dentárias em indivíduos com síndrome Richieri-Costa-Pereira. Material e Métodos: 13 indivíduos, registrados no Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais - Universidade de São Paulo (HRAC-USP), Bauru Brasil, com síndrome Richieri-Costa-Pereira, de ambos os gêneros, de etnia branca, acima de oito anos de idade e com pelo menos uma radiografia panorâmica disponível. As disgenesias dentárias foram avaliadas clinica e radiograficamente, por uma única examinadora, e foram classificadas como alterações hiperplasiantes, hipoplasiantes e heterotópicas e como alterações de forma, número, posição e estrutura, sendo as alterações de esmalte classificadas pelo índice de Defeitos de Desenvolvimento do Esmalte (DDE) e descritas com relação à face dentária afetada. Antes da coleta de dados, foi realizado estudo piloto para avaliação da concordância intra-examinador quanto à presença de agenesias dentárias e dentes supranumerários. Resultados: Todos os indivíduos (100%) apresentavam pelo menos uma disgenesia dentária, com predominância de alterações hipoplasiantes, principalmente representadas por agenesias dentárias dos incisivos e segundos pré-molares inferiores e opacidades de esmalte de coloração branco-creme, demarcada, afetando principalmente os pré-molares superiores seguidos dos molares inferiores, com predominância de alterações na face vestibular. Conclusão: Indivíduos com síndrome Richieri-Costa Pereira apresentam alta prevalência de agenesias dentárias, principalmente incisivos e pré-molares inferiores, bem como alta freqüência de opacidades de esmalte. Estes achados são compatíveis com a fissura mandibular presente em todos os indivíduos e refletem também a característica hipoplasiante da síndrome. / Objective: To investigate the prevalence of tooth abnormalities in individuals with Richieri-Costa-Pereira syndrome. Material and Methods: 13 individuals registered at the Hospital for Rehabilitation of Craniofacial Anomalies University of São Paulo (HRAC-USP), Bauru, Brazil, with Richieri-Costa-Pereira syndrome, of both genders, Caucasoid, aged more than eight years and with at least one panoramic radiograph available in the hospital files. The tooth abnormalities were evaluated clinically and radiographically by a single examiner and were classified as hyperplastic, hypoplastic or heterotopic alterations and as alterations of shape, number, position and structure. The enamel alterations were classified by the DDE index and described according to the tooth surface affected. Before data collection, a pilot study was conducted to evaluate the intraexaminer agreement as to the presence of tooth agenesis and supernumerary teeth. Results: All individuals (100%) presented at least one tooth abnormality, with predominance of hypoplastic disorders, mainly including agenesis of mandibular incisors and second premolars, as well as demarcated creamy-white enamel opacities, primarily affecting the maxillary premolars, followed by mandibular molars, mainly affecting the buccal surface. Conclusion: Individuals with Richieri-Costa Pereira syndrome present high prevalence of tooth agenesis, especially mandibular incisors and premolars, as well as high frequency of enamel opacities. These findings are compatible with the mandibular cleft observed in all individuals and also reflect the hypoplastic characteristic of the syndrome.

Objetivo: Investigar a prevalência de disgenesias dentárias em indivíduos com síndrome Richieri-Costa-Pereira. Material e Métodos: 13 indivíduos, registrados no Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais - Universidade de São Paulo (HRAC-USP), Bauru Brasil, com síndrome Richieri-Costa-Pereira, de ambos os gêneros, de etnia branca, acima de oito anos de idade e com pelo menos uma radiografia panorâmica disponível. As disgenesias dentárias foram avaliadas clinica e radiograficamente, por uma única examinadora, e foram classificadas como alterações hiperplasiantes, hipoplasiantes e heterotópicas e como alterações de forma, número, posição e estrutura, sendo as alterações de esmalte classificadas pelo índice de Defeitos de Desenvolvimento do Esmalte (DDE) e descritas com relação à face dentária afetada. Antes da coleta de dados, foi realizado estudo piloto para avaliação da concordância intra-examinador quanto à presença de agenesias dentárias e dentes supranumerários. Resultados: Todos os indivíduos (100%) apresentavam pelo menos uma disgenesia dentária, com predominância de alterações hipoplasiantes, principalmente representadas por agenesias dentárias dos incisivos e segundos pré-molares inferiores e opacidades de esmalte de coloração branco-creme, demarcada, afetando principalmente os pré-molares superiores seguidos dos molares inferiores, com predominância de alterações na face vestibular. Conclusão: Indivíduos com síndrome Richieri-Costa Pereira apresentam alta prevalência de agenesias dentárias, principalmente incisivos e pré-molares inferiores, bem como alta freqüência de opacidades de esmalte. Estes achados são compatíveis com a fissura mandibular presente em todos os indivíduos e refletem também a característica hipoplasiante da síndrome. / Objective: To investigate the prevalence of tooth abnormalities in individuals with Richieri-Costa-Pereira syndrome. Material and Methods: 13 individuals registered at the Hospital for Rehabilitation of Craniofacial Anomalies University of São Paulo (HRAC-USP), Bauru, Brazil, with Richieri-Costa-Pereira syndrome, of both genders, Caucasoid, aged more than eight years and with at least one panoramic radiograph available in the hospital files. The tooth abnormalities were evaluated clinically and radiographically by a single examiner and were classified as hyperplastic, hypoplastic or heterotopic alterations and as alterations of shape, number, position and structure. The enamel alterations were classified by the DDE index and described according to the tooth surface affected. Before data collection, a pilot study was conducted to evaluate the intraexaminer agreement as to the presence of tooth agenesis and supernumerary teeth. Results: All individuals (100%) presented at least one tooth abnormality, with predominance of hypoplastic disorders, mainly including agenesis of mandibular incisors and second premolars, as well as demarcated creamy-white enamel opacities, primarily affecting the maxillary premolars, followed by mandibular molars, mainly affecting the buccal surface. Conclusion: Individuals with Richieri-Costa Pereira syndrome present high prevalence of tooth agenesis, especially mandibular incisors and premolars, as well as high frequency of enamel opacities. These findings are compatible with the mandibular cleft observed in all individuals and also reflect the hypoplastic characteristic of the syndrome.

Objetivo: Investigar a deglutição em indivíduos com a Síndrome Richieri Costa-Pereira (SRCP), com o propósito de verificar a presença sintomas de disfagia por parte dos cuidadores e paciente, bem como sinais de disfagia. Casuística e Método: Estudo retrospectivo e prospectivo, no qual foram avaliados 19 indivíduos com a SRCP, entre 26 dias e 30 anos de idade, de ambos os sexos. Foram levantados sintomas de disfagia por meio de entrevista, bem como análise de prontuários, seguida de avaliação clínica e instrumental da deglutição (videoendoscopia da deglutição - VED) para investigar os sinais de disfagia. A deglutição foi classificada de acordo com a Functional Oral Intake Scale - FOIS e a Escala de Comprometimento Funcional da Deglutição - ECFD. Resultados: Todos os indivíduos maiores de 4 anos (n=12) se alimentavam por via oral exclusiva (VO), sem restrições (FOIS nível 7), assim realizaram única avaliação, apesar de constatada a presença de sinais de comprometimento da deglutição em 8 casos na ECFD. Os indivíduos menores de 3 meses de idade (n=7), com alimentação exclusiva por sonda alimentadora na primeira avaliação (FOIS nível 1), foram acompanhados por apresentarem sintomas e sinais de disfagia detectados nas avaliações clínica e instrumental. Ao longo do estudo, foi verificado o desenvolvimento de mecanismo de proteção das vias aéreas com melhora da deglutição, sendo que 4 casos passaram a se alimentar exclusivamente por VO na última avaliação. Conclusão: Sintomas de disfagia, principalmente na população infantil, estão presentes, assim como sinais de disfagia, em diferentes graus, durante toda a evolução do tratamento, mesmo na ausência de sintomas; os indivíduos com a SRCP desenvolveram mecanismo de proteção das vias aéreas realizando a deglutição de maneira adaptada e estabelecendo assim condições para a alimentação por via oral exclusiva. / Objective: To investigate swallowing in individuals with Richieri Costa-Pereira syndrome (RCPS), in order to verify the presence of dysphagia symptoms by caregivers and patients, as well as dysphagia signs. Methods: A retrospective and prospective study in which 19 subjects with RCPS, aged 26 days - 30 years, both genders, were evaluated. Data from dysphagia symptoms were collected through interviews and records analysis, followed by clinical and instrumental swallowing evaluation (Flexible Endoscopic Evaluation of Swallowing FEES) to investigate dysphagia signs. Swallowing was classified according to the Functional Oral Intake Scale - FOIS and Swallowing Functional Impairment Scale - SFIS. Results: A single assessment was performed in all subjects older than 4 years (n=12). They were exclusively oral fed without restrictions (FOIS level 7) although impaired swallowing signs were observed in 8 cases on the ECFD. Individuals younger than 3 months (n=7), were exclusively tube fed in the first evaluation (FOIS level 1), and were followed up for presenting dysphagia symptoms and signs detected in clinical and instrumental evaluation. The development of airway protection mechanism with swallowing improvement was verified during the study, and 4 cases (n=7) were exclusively oral fed in the last assessment. Conclusion: Dysphagia symptoms are present especially in children as well as dysphagia signs, which may vary in degrees, even when no symptoms are reported throughout treatment evolution. Individuals with RCPS developed protective airways mechanism performing adapted swallowing and thereby establishing conditions for exclusively oral feeding.