Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Departamento de Ciências Farmacêuticas, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2014. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2014-10-17T16:52:09Z No. of bitstreams: 1 2014_IhatandersonAlvesdaSilva.pdf: 2649581 bytes, checksum: cf225b434bbe6bb6216ca02284ec8395 (MD5) / Approved for entry into archive by Tania Milca Carvalho Malheiros(tania@bce.unb.br) on 2014-10-20T18:55:17Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_IhatandersonAlvesdaSilva.pdf: 2649581 bytes, checksum: cf225b434bbe6bb6216ca02284ec8395 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-20T18:55:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_IhatandersonAlvesdaSilva.pdf: 2649581 bytes, checksum: cf225b434bbe6bb6216ca02284ec8395 (MD5) / Orientação: Marcílio Sérgio Soares da Cunha Filho ; Coorientação: Eliana Martins Lima Dissertação (mestrado) - Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Departamento de Ciências Farmacêuticas, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2014 Inclui bibliografia Notas de Resumo A doença de Chagas, considerada uma doença negligenciada, apresenta-se como um importante problema de saúde pública, afetando aproximadamente 8 milhões de pessoas, em 21 diferentes países do mundo. Apesar de sua importância, a doença de Chagas não possui um tratamento medicamentoso eficaz, especialmente na sua fase crônica. Uma das alternativas mais promissoras para o tratamento dos pacientes chagásicos pode estar na quimioterapia combinada, com destaque para o efeito sinérgico encontrado entre benznidazol (BNZ) e outros derivados azólicos, como itraconazol (ITZ). Neste contexto, a utilização de sistemas multiparticulados, como péletes, fornece uma grande flexibilidade na combinação de diferentes dosagens dos fármacos e constituem sistemas muito adequados para a modificação de sua liberação. Este trabalho teve como objetivo a elaboração de péletes de BNZ e ITZ por extrusão-esferonização para o tratamento da doença de Chagas em terapia dose fixa combinada. Os estudos de compatibilidade realizados utilizando análise térmica e outros ensaios auxiliares evidenciaram a compatibilidade de ITZ com os excipientes MgST, ciclodextrinas, MCC e NaCrosc, enquanto que o BNZ mostrou-se compatível com os materiais CMC, NaCrosc, NaGlico e PEG. Em contrapartida, as associações de ITZ com PVP e HPMC são incompatíveis e potencialmente instáveis. Os estudos de compatibilidade conduzidos entre os fármacos BNZ e ITZ mostraram forte interação física com repercussões na estabilidade química desses compostos. Esse resultado condicionou o processamento farmacêutico utilizado na sequencia do estudo, optando-se por elaborar péletes de cada um dos fármacos separadamente. Os péletes de BNZ e ITZ foram elaborados utilizando os fármacos na forma de micropartículas, de forma a otimizar a sua dissolução. Os péletes de microcristais de BNZ apresentaram características físico-químicas apropriadas, formato cilíndrico, excelentes propriedades de fluxo e rápida desintegração e dissolução. O uso de NaCrosc e PEG demonstrou um bom desempenho em promover uma rápida desintegração desses péletes. Os péletes elaborados com microcristais de ITZ mostraram igualmente características físico-químicas e farmacopeicas adequadas, apresentando desintegração praticamente instantânea, devido ao elevado percentual de NaCrosc na formulação. Dessa forma, o estudo conduzido obteve êxito em desenvolver sistemas multiparticulados de BNZ e ITZ que podem ser facilmente combinados em diferentes proporções, possibilitando estudos futuros em terapia dose fixa combinada para o tratamento da doença de Chagas. / Chagas’ disease, considered as neglected disease, appears to be an important health problem, affecting approximately 8 million of persons in 21 different countries in the world. Despite the importance, Chaga’s disease does not have an effective pharmaceutical treatment for chronic phase. One of the most promising treatment alternatives for chagasic patients can be related to the combined chemotherapy, specially highlighted by the synergic effect achieved of benznidazole (BNZ) and other Azole derivate coumpound, as itraconazole (ITZ). In this context, the use of multiparticulate systems, like pellets, provides much more flexibility for different drug dosage combinations and creates most adequate systems with modified release profiles. This study had the objective of design of pellets compound of BNZ and ITZ, produced by extrusion-spheronisation process for Chagas’ disease with combined fix therapy. The compatibities studies utilizing thermo analysis and other auxiliary tests showed compatibility between ITZ and other excipients, as MgSt, cyclodextrins, MCC, NaCrosc, meanwhile BNZ showed to be compatible with MCC, NaCrosc, NaGlico and PEG. On other hand, the associations of ITZ with PVP and HPMC are incompatible and potentially instable. The compatibility assays showed high physical interaction between BNZ and ITZ and may reverberate over the chemical stability of these compounds. This evidence delimitated the pharmaceutical processing over the study sequence, making the choice of the pellet formulation of each one drug in separate. The BNZ and ITZ pellets were formulated in micro particulate forms to optimize the dissolution profiles. The BNZ microcrystal pellets showed appropriated physical-chemical characteristics, cylindrical shapes, excellent flow properties and fast disintegrations and dissolution profiles. The addiction of NaCrosc and PEG in pellets showed excellent performance promoting fast disintegration. As well, The ITZ microcrystal pellets showed adequate physical-chemical and pharmacopeia characteristics, exhibiting practically instantaneous disintegration due elevated percentage of NaCrosc in the formulation. In this manner, the present study succeeded in developing multiparticulate systems of BNZ an ITZ, which can be easily combined in different proportions, allowing further studies in combined fix dosage therapy for Chagas’ disease treatment.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:16:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FatimaDF_resumo.pdf: 203448 bytes, checksum: 85b1056cddeab5f9a1555fe6c360a75b (MD5) Previous issue date: 2009-09-21 / Known for thousands of years, tuberculosis (TB) is the leading cause of mortality by a single infectious disease due to lack of patient adherence to available treatment regimens, the rising of multidrug resistant strains of TB (MDR-TB) and co-infection with HIV virus. Isoniazid and rifampicin are the most powerful bactericidal agents against M. tuberculosis. Because of that, this couple of drugs becomes unanimity in anti-TB treatment around the world. However, the rifampicin in acidic conditions in the stomach can be degraded rapidly, especially in the presence of isoniazid, which reduces the amount of available drug for absorption, as well as its bioavailability, contributing to the growing resistance to tuberculostatic drugs. Rifampicin is well absorbed in the stomach because of its high solubility between pH 1 and 2 and the gastric absorption of isoniazid is considered poor, therefore it is mostly intestinal. This work has as objective the development of gastro-resistant multiple-systems (granules and pellets) of isoniazid aiming to prevent the contact with rifampicin, with consequent degradation in acid stomach and modulate the release of isoniazid in the intestine. Granules of isoniazid were obtained by wet method using both alcoholic and aqueous solutions of PVP K-30 as aggregating and binder agent, at proportions of 5, 8 and 10%. The influence of the excipients (starch, cellulose or filler default) on the physical and technological properties of the granules was investigated. The pellets were produced by extrusionesferonization technique using isoniazid and microcrystalline cellulose MC 101 (at the proportion of 85:15) and aqueous solution of 1% Methocel as platelet. The pellets presented advantages over granular, such as: higher apparent density, smaller difference between apparent and compaction densities, smoother surface and, especially, smaller friability, and then were coated with an organic solution of Acrycoat L 100 ? in a fluidized bed. Different percentages of coating (15, 25 and 50%) were applied to the pellets which had their behavior evaluated in vitro by dissolution in acidic and basic medium. Rifampicin dissolution in the presence of uncoated and coated isoniazid pellets was evaluated too. The results indicate that the gastro resistance was only achieved with the greatest amount of coating and isoniazid is released successfully in basic step. The amount of rifampicin in the dissolution medium when the isoniazid pellets were not coated was lower than in the presence of enteric release pellets. Therefore, the polymer Acrycoat L 100 ? was efficient for coating with gastro-resistant function and can solve the problem of low bioavailability of rifampicin and help to reduce its dosage / Conhecida h? milhares de anos, a tuberculose (TB) ? a principal causa de mortalidade por uma ?nica doen?a infecciosa devido ? falta de ades?o dos pacientes aos esquemas terap?uticos dispon?veis, o aparecimento de cepas multiresistentes e a co-infec??o com o v?rus HIV. A isoniazida e a rifampicina possuem o maior poder bactericida frente ao M. tuberculosis, sendo por isso unanimidade no tratamento anti-TB em todo o mundo. No entanto, a rifampicina em condi??es ?cidas do est?mago degrada-se rapidamente, principalmente na presen?a da isoniazida, diminuindo a quantidade de f?rmaco dispon?vel para absor??o bem como a sua biodisponibilidade, contribuindo para a resist?ncia crescente aos f?rmacos tuberculost?ticos. A rifampicina ? bem absorvida no est?mago devido ? sua alta solubilidade entre pH 1 e 2 e a absor??o g?strica da isoniazida ? considerada pobre, sendo ent?o, majoritariamente intestinal. O presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de sistemas multiparticulados (granulados e p?letes) de isoniazida gastrorresistentes visando evitar contato da rifampicina com isoniazida e conseq?ente degrada??o no meio ?cido estomacal bem como modular a libera??o da isoniazida no intestino. Granulados de isoniazida foram obtidos por via ?mida utilizando solu??o alco?lica e solu??o aquosa de PVP K-30 como agente agregante/aglutinante, nas propor??es 5, 8 e 10%. A influ?ncia do excipiente (amido, celulose ou aus?ncia de diluente) sobre as propriedades f?sicas e tecnol?gicas dos granulados foi investigada. Os p?letes foram produzidos pela t?cnica de extrus?o-esferoniza??o utilizando isoniazida e Celulose MC 101 (na propor??o 85:15) e solu??o aquosa de Methocel 1% como agregante. Os p?letes apresentaram vantagens em rela??o aos granulados, como: maior densidade aparente, menor diferen?a entre as densidades aparente e de compacta??o, superf?cie mais lisa e, principalmente, menor friabilidade, sendo ent?o revestidos com uma solu??o org?nica de Acrycoat L 100? em leito fluidizado. Diferentes percentuais de revestimento (15, 25 e 50%) foram aplicados aos p?letes, os quais tiveram seus comportamentos avaliados in vitro por dissolu??o em meio ?cido e b?sico. Em seguida, a dissolu??o da rifampicina em meio ?cido na presen?a da isoniazida em p?letes n?o revestidos e p?letes revestidos foi avaliada tamb?m. Os resultados indicam que a gastrorresist?ncia foi obtida somente com a maior quantidade de revestimento, sendo a isoniazida liberada com sucesso na etapa b?sica. A quantidade de rifampicina dissolvida quando associada a p?letes de isoniazida n?o revestidos foi menor do que a observada na presen?a de p?letes de libera??o ent?rica. O pol?mero Acrycoat L 100? mostrou-se eficiente para o recobrimento com a fun??o de gastrorresist?ncia, podendo resolver o problema da baixa biodisponibilidade da rifampicina assim como ajudar a diminuir a dosagem utilizada