Ces travaux de thèse s'inscrivent dans un projet à long terme visant à développer de nouveaux outils nécessaires à l'élucidation de mécanismes biologiques impliquant des interactions de type protéine-protéine mettant en jeu des structures secondaires protéiques de type polyproline II (PPII). En particulier, nous nous sommes intéressés à la conception, synthèse et valorisation de spirolactames originaux capables de mimer une hélice PPII, point de départ dans la recherche de nouvelles molécules d'intérêts thérapeutiques. Cette structure secondaire unique, caractéristique des ligands SH3, joue un rôle essentiel dans certaines activités biologiques telles que les phénomènes de reconnaissance, la transduction de signal, la transcription, la mobilité cellulaire, les réponses immunitaires et se trouve aussi impliquée dans des pathologies majeures telles que le SIDA, la Maladie d'Alzheimer et plusieurs tumeurs cancéreuses. Face à l'importance des structures secondaires PPII dans des cibles d'intérêt thérapeutique, dans les phénomènes de reconnaissance protéine-protéine, et face à l'absence dans la littérature de mimes PPII pertinents, ces travaux se sont attachés à l'élaboration et la valorisation d'outils PPII contraints, stables vis-à-vis de la dégradation protéasique. Ils nous ont tout d'abord permis de développer un accès stéréocontrôlé à une plateforme spiro [4,4] inédite, en nous appuyant sur une réaction de contraction de cycle développée récemment dans notre groupe, le réarrangement transannulaire de lactames activés (TRAL). Les études de dynamique moléculaire, et de dichroïsme circulaire nous ont permis de démontrer que certains des composés spiro synthétisés adoptent une structure "PPII-like", d'autres semblent au contraire se structurer en coude bêta. / This work is part of a long term project with the aim to develop new tools for the elucidation of biological mechanisms involving protein-protein interactions with the participation of the protein secondary structure named polyproline type II (PPII). In particular, we are interested in the design, the synthesis and the development of original spirolactams as first mimics of PPII helix, the starting point in the discovery of new compounds of therapeutic interest. This unique secondary structure, characteristic of SH3 ligands, plays a critical role in various biological activities such as the phenomena of recognition, signal transduction, transcription, cell motility, immune responses and is also involved in major diseases such as AIDS, Alzheimer's disease and several carcinogenic tumors. Regarding the importance of the PPII secondary structures in targets of therapeutic interest and in the phenomena of protein-protein recognition, and observing the absence in the literature relevant PPII mimics, this thesis have focused on the development of constrained PPII tools, stable versus protease degradation. This work first allowed us to develop an stereocontroled access to a novel spiro [4.4] scaffold, relying on a new ring contraction reaction recently developed in our group, namely transannular rearrangement of activated lactams (TRAL) . Studies of molecular dynamics, and circular dichroism have demonstrated that some of the synthesized spiro compounds adopt a "PPII-like" structure, others seems to be structured in beta-turn.

Ces travaux de thèse s'inscrivent dans un projet à long terme concernant le développement de nouvelles réactions de contraction de cycle originales afin d'accéder à des édifices moléculaires organisés à activités biologiques potentielles. Généralement découvertes de manière fortuite, les réactions de contraction de cycle sont des réarrangements offrant l'avantage de modifier rapidement le squelette des molécules et permettant donc un accès facile à des analogues structurels, une propriété intéressante et utile aussi bien en chimie de synthèse qu'en chimie médicinale. Dans cette optique, trois réactions de contraction de cycle différentes ainsi que leurs applications seront rapportées dans ce manuscrit. La première décrit la réactivité particulière des bis-Boc 2,5-dicétopipérazines (DKPs) en milieu basique et leur conversion en hydantoïnes, deux squelettes hétérocycliques d'intérêt pharmacologique. Ce nouveau réarrangement a été appliqué à différentes DKPs avec des rendements satisfaisants et de bons excès énantio- ou diastéréoiso-mériques. L'intérêt des bis-Boc DKPs en tant que plateforme de départ dans la construction de structures complexes a ensuite été démontré lors de l'obtention de spirolactames grâce à l'utilisation de la réaction de réarrangement transannulaire de lactames activés (TRAL) et la mise au point d'une stratégie de cyclisation rapide et efficace. Après dimérisation de ces bicycles, les études par dichroïsme circulaire, RMN et modélisation moléculaire ont mis en évidence un comportement similaire à celui d'hélices de polyproline II (PPII), des structures peptidiques secondaires largement impliquées dans les interactions protéine-protéine et dans des processus pathogènes. Afin de valider le potentiel de mimes de nos dimères, une fonctionnalisation de ces substrats s'est avérée nécessaire, qui a été en partie réalisée grâce à la découverte d'une nouvelle réaction de contraction de cycle. Effectuée à chaud dans plusieurs solvants et en présence d'un catalyseur de type triflate, ce réarrangement permet la conversion de quelques bicycles accolés en spirocycles avec de bons rendements. L'intérêt de ces travaux réside ainsi sur l'utilisation de 2,5-dicétopipérazines activées comme substrat de départ et démontre la gamme d'applications multiples des réactions de contraction de cycle.

Ces travaux de thèse s'inscrivent dans un projet à long terme concernant le développement de nouvelles réactions de contraction de cycle originales afin d'accéder à des édifices moléculaires organisés à activités biologiques potentielles. Généralement découvertes de manière fortuite, les réactions de contraction de cycle sont des réarrangements offrant l'avantage de modifier rapidement le squelette des molécules et permettant donc un accès facile à des analogues structurels, une propriété intéressante et utile aussi bien en chimie de synthèse qu'en chimie médicinale. Dans cette optique, trois réactions de contraction de cycle différentes ainsi que leurs applications seront rapportées dans ce manuscrit. La première décrit la réactivité particulière des bis-Boc 2,5-dicétopipérazines (DKPs) en milieu basique et leur conversion en hydantoïnes, deux squelettes hétérocycliques d'intérêt pharmacologique. Ce nouveau réarrangement a été appliqué à différentes DKPs avec des rendements satisfaisants et de bons excès énantio- ou diastéréoiso-mériques. L'intérêt des bis-Boc DKPs en tant que plateforme de départ dans la construction de structures complexes a ensuite été démontré lors de l'obtention de spirolactames grâce à l'utilisation de la réaction de réarrangement transannulaire de lactames activés (TRAL) et la mise au point d'une stratégie de cyclisation rapide et efficace. Après dimérisation de ces bicycles, les études par dichroïsme circulaire, RMN et modélisation moléculaire ont mis en évidence un comportement similaire à celui d'hélices de polyproline II (PPII), des structures peptidiques secondaires largement impliquées dans les interactions protéine-protéine et dans des processus pathogènes. Afin de valider le potentiel de mimes de nos dimères, une fonctionnalisation de ces substrats s'est avérée nécessaire, qui a été en partie réalisée grâce à la découverte d'une nouvelle réaction de contraction de cycle. Effectuée à chaud dans plusieurs solvants et en présence d'un catalyseur de type triflate, ce réarrangement permet la conversion de quelques bicycles accolés en spirocycles avec de bons rendements. L'intérêt de ces travaux réside ainsi sur l'utilisation de 2,5-dicétopipérazines activées comme substrat de départ et démontre la gamme d'applications multiples des réactions de contraction de cycle. / This work is part of a long-term project aiming to develop new and original ring contraction reactions to access organised molecular edifices with potential biological activities. Ring contraction reactions are usually discovered in a fortuitous manner and present the advantage of rapid and efficient modifications of the molecular skeletons, allowing thus an easy access to structural analogues, a useful and interesting property both in terms of synthetic and medicinal chemistry. With this aim in mind, three different ring contraction reactions, as well as their uses, are reported in this manuscript. The first one describes the particular reactivity of bis-Boc 2,5-diketopiperazines (DKPs) in a basic medium and their conversion into hydantoins, two heterocyclic skeletons with pharmacological interest. This new rearrangement has been applied to several DKPs with acceptable yields and good enantio- or -diasteroiso-meric excesses. The interest of bis-Boc DKPs as starting platforms for the construction of complex structures has later been demonstrated with the obtaining of spirolactams thanks to the use of the transannular rearrangement of activated lactams (TRAL) reaction followed by a fast and efficient ring-synthesis strategy. The studies by circular dichroism, NMR and molecular modelling performed after the dimerisation of those bicycles showed a similar behaviour to the one of polyproline II (PPII) helix, a secondary peptidic structure involved in protein-protein interactions and in pathogenic processes. A functionalization of our dimer then turned out to be necessary in order to validate the mimic potential of our dimers, which was done in part thanks to the discovery a new ring contraction reaction. In the presence of a triflate catalyst in various solvents under high temperatures this rearrangement allows a clean conversion of some fused bicycles into spirocycles with good yields. The interest of this work thus lies in the use of activated 2,5-diketopiperazines as starting materials and demonstrates the wide range of applications of ring contraction reactions.

Les 5-hydroxy-1H-pyrrol-2(5H)-ones ou y-hydroxybutyrolactames sont des composés synthétiques intéressants puisque ces hétérocycliques sont non seulement présents dans un grand nombre de produits naturels, mais sont aussi des briques moléculaires en synthèse organique. L'objectif principal de ce travail a été de développer un processus général et rapide pour préparer les y-hydroxybutyrolactams à partir de produits de départ facilement disponibles ou commerciaux.Ce travail a d'abord été axé sur la synthèse de y-hydroxybutyrolactames via une réaction multicomposée entre des acides (Z)-β-iodo-α,ß-insaturés, des alcynes terminaux et des amines primaires en présence d'une catalyseur de cuivre. Cette méthode s’est avérée rapide et générale et a permis les synthèses de diverses y-hydroxybutyrolactames fonctionnalisés. Cette méthode a également été appliquée à la synthèse totale d’un produit naturel, la pulchellalactame (inhibiteur de la protéine tyrosine phosphatase CD45). Pour finir, une synthèse « one-pot » des composés y-alkylidenebutyrolactames, polyheterocyclics et spirolactames a été réalisée via la formation d’un N-acyliminium. / 5-Hydroxy-1H-pyrrol-2(5H)-ones or γ-hydroxybutyrolactams are interesting synthetic targets since these heterocyclic scaffolds are not only present in a large number of natural products, but also they are versatile building blocks in organic synthesis. The main goal of this work was to develop a general and straightforward process to prepare γ-hydroxybutyrolactams from readily and commercially available starting materials. This work was initially focused on the synthesis of γ-hydroxybutyrolactams via a multicomponent process involving (Z)-β-iodo-α,β-unsaturated acids, terminal alkynes and primary amines in the presence of copper catalyst. This method was found to be rapid and general to access highly functionalized γ-hydroxybutyrolactams. This method was also applied in the total synthesis of natural product namely pulchellalactam (CD45 protein tyrosine phosphatase inhibitor). In addition, taking the potential of γ-hydroxybutyrolactams as N-acylimminium (NAI) equivalent allowed us to construct γ-alkylidenebutyrolactam, polyheterocyclic and spirolactam compounds in one-pot approach.