Ce travail est présenté en 2 parties. La première partie aborde la synthèse stéréocontrôlée de 2 séries de carbonucléosides de structures méthylènecyclopropane. Les molécules cibles sont des analogues de l’entécavir, une prodrogue utilisée en trithérapie pour lutter contre le VHB. Les synthèses des carbonucléosides cibles de la série I utilisent un chiron commun, un alcool obtenu par désymétrisation enzymatique d’un diol méso. La transformation chimique de cet intermédiaire clé permet d’obtenir le carbonucléoside (+)-17 en 8 étapes mettant en œuvre comme étapes cruciales un réarrangement de Curtius et la construction de la base uracile avec un rendement global de 23%. Le carbonucléoside appartenant à la série II, a été synthétisé en 10 étapes mettant en jeu une réaction de Mitsunobu, une acylation chimique et contrairement à l’approche précédente, la désymétrisation enzymatique d’un diol méso n’a pas permis d’obtenir le carbonucléoside cible énantiopure. La seconde partie est consacrée à l’activation et l’homolyse des alcoxyamines pour une application en théranostique. La synthèse de l’alcoxyamine modèle présente un groupement vinyl pyridine et un nitroxyde SG1. L’activation est réalisée par protonation, oxydation, méthylation et benzylation de la partie pyridyle et met en évidence l’importance de la polarité. Elle a permis d’obtenir des espèces hautement labiles qui libèrent un radical alkyle et le nitroxyde SG1, avec notamment des valeurs de la constante de dissociation kd plus élevées et donc des énergies d’activation Ea plus faibles par rapport à l’alcoxyamine non activée. / This work is presented in 2 parts. The first part is dedicated to the stereocontrolled synthesis of 2 series of carbonucleosides of methylenecyclopropane structure. The target molecules are analogs of entecavir, a prodrug used in triple therapy to fight against HBV. The syntheses of the carbonucleosides targets of the series I use a common chiron, an alcohol obtained by enzymatic desymmetrization of meso-diol. For example, the chemical transformation of this key intermediate allows to obtain carbonucleoside (+)-16 in 8 steps as crucial steps involving a Curtius rearrangement and the construction of the uracil base with 23% overall yield. The carbonucleoside belonging to the series II was first synthesized in 10 steps involving a reaction of Mitsunobu, a chemical acylation. Howerer the enzymatic desymmetrization of a meso-diol did not get the target carbonucleoside in an enantiopur form. The second part is dedicated to the activation and the homolysis of the alcoxyamines for a theranostic application. The synthesis of the model alcoxyamine is made from vinyl pyridine and nitroxide SG1. Activation is carried out by protonation, oxidation, methylation and benzylation of the pyridyl part and highlights the importance of polarity. It allowed getting highly labile species that release an alkyl radical and nitroxide SG1, with notably higher kd dissociation constant values and therefore activation energies Ea lower compared to the alcoxyamine not enabled.

Le phénomène de résistance aux antibiotiques est un grave problème de santé publique. Afin de lutter contre l’émergence continue de résistances, le développement de nouveaux agents antibactériens s’avère nécessaire. La translocase bactérienne MraY, enzyme transmembranaire impliquée dans la biosynthèse du peptidoglycane, est essentielle à la survie de la bactérie. Sans équivalent chez les eucaryotes, elle n’est actuellement la cible d’aucun médicament et constitue donc une cible de choix pour le développement de nouveaux antibiotiques. Des molécules naturelles de structure complexe telles que les muraymycines ou les liposidomycines, inhibent cette enzyme avec, de plus, une bonne activité anti-bactérienne.L’objectif de ce travail est de développer la synthèse d’analogues simplifiés de ces inhibiteurs naturels, de structure originale. Un squelette carboné de type aminoribosyluridine, motif central rencontré dans la plupart des inhibiteurs naturels, a été retenu comme châssis moléculaire. L’objectif a été de fonctionnaliser le squelette sur le carbone 5’ de l’uridine par un motif éthynyle permettant l’accès à de nombreuses molécules, grâce à la réaction de cycloaddition azoture-alcyne catalysée par le cuivre. L’étape clé envisagée dans l’approche de synthèse proposée est une réaction de glycosylation entre deux intermédiaires clefs, préparés à l’échelle de plusieurs grammes au cours de cette thèse : - un dérivé du D-ribose fluoré en position anomérique. - un dérivé alkylé en position 5’ de l’uridine, dont l’obtention stéréocontrôlée a été optimisée au cours de l’étude. L’étape clé entre les deux intermédiaires précédents, conduisant au pharmacophore visé sous sa forme protégée, a été réalisée à l’échelle de la millimole. La réaction de cycloaddition a été testée et a permis l’accès à une première famille de molécules. De manière complémentaire, la synthèse de deux autres familles de composés comportant un groupement méthylène supplémentaire entre le triazole et le squelette aminoribosyluridine a été réalisée à partir d'un même époxyde clé. L'activité biologique de toutes les molécules a été évaluée sur l'enzyme MraY purifiée et sur différentes souches bactériennes Gram (+) et Gram (-). / The antibiotic resistance phenomenon is a serious public health problem. To fight against the continuous emergence of resistant strains, the development of new antibacterial agents is of critical importance. The bacterial translocase MraY, a transmembrane enzyme involved in the peptidoglycan biosynthesis, is essential to the survival of the bacteria. Unparalleled in eukaryote cells, this enzyme is currently untargeted by any medication and is therefore a druggable target for the development of future new antibiotics. Natural structuraly complex molecules such as liposidomycins or muraymycines inhibit this enzyme and exhibit also a good anti-bacterial activity. This work aimed to develop the synthesis of simplified analogs of these natural inhibitors. A key aminoribosyluridine scaffold, motif encountered in the most of natural inhibitors, has been selected as molecular frame. The objective was to functionalize this backbone on the 5 'carbon of uridine by a terminal alkyne goup, allowing access to many molecules through the reaction of copper catalyzed azide-alkyne cycloaddition. The critical step envisaged in the proposed synthetic approach is a glycosylation reaction between two key intermediates prepared at the multi-gram scale during this thesis : - A D-ribose derivative, fluorinated in anomeric position. - A 5'-alkylated uridine derivative. The key step between these two intermediates, leading directly to the refered pharmacophore in its protected form, was conducted at the millimole scale. The cycloaddition reaction has been then tested and has provided access to a first family of molecules. In a complementary manner, two others small library of compounds, bearing an additional methylene group between the triazole and the aminoribosyluridine core, were prepared from the same key epoxide. The biological activity of all molecules was evaluated on purified MraY and on different bacterial strains Gram (+) and Gram (-).