Die stereotaktische Bestrahlung als Therapie der Wahl bei Tumorerkrankungen ist, verglichen mit anderen Therapieverfahren ein sehr junges Behandlungsverfahren. Diese Studie evaluiert die Therapie von Abdomen- und Beckentumoren mittels körperstereotaktischer Bestrahlung, stellt die klinischen Ergebnisse dieser Behandlungsform vor und versucht, wie andere Arbeiten in diesem Bereich, bestehende Therapieschemata zu verbessern bzw. patientenkonformer zu gestalten. Das rekrutierte Patientenkollektiv umfasst lediglich fünf Patienten mit primärem Lebertumor (siehe Tab. 9), was die Aussagekraft der Studie zu dieser Tumorentität einschränkt. Im Vergleich zu anderen Studien wie zum Beispiel der von Mendez-Romero et al. [89] oder Blomgren et al. [7] entwickelten die Patienten dieser Studie nur geringgradige Toxizitäten. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit für ein Auftreten von Akut- bzw. Spättoxizitäten sinkt, wenn das Bestrahlungsvolumen des Lebertumors klein ist und das den Tumor umgebende Gewebe geschützt wird [8]. Die in der Studie gewonnenen Ergebnisse und auch der Vergleich mit anderen Studien zeigen, dass die Behandlung von Leberprimärtumoren mittels Radiotherapie, vor allem bei Bestehen von Komorbiditäten wie zum Beispiel der Leberzirrhose, eine effektive und nebenwirkungsarme Therapieoption darstellt, die in Bezug auf bestrahlungsinduzierte Nebenwirkungen gut verträglich ist. Mit Aufkommen der stereotaktischen Radiotherapie eignet sich die Bestrahlung auch als Primärtherapie bei Lebermetastasen. Es lassen sich vier Schlüsse ziehen bezüglich der radiotherapeutischen Behandlung von sekundären Lebertumoren: 1. Die Wahl des Verfahrens wird bestimmt durch die Anzahl der Leberläsionen und deren Größe. Bei bis zu drei Läsionen und einer Größe von 5 cm bis 10 cm ist eine Bestrahlung dieser möglich [104]. 2. Ergebnisse dieser Studie als auch Ergebnisse veröffentlicht von Milano [106] oder Herfarth [8] zeigten, dass kleine Zielvolumina bis 47 ccm einen positiven Einfluss auf den Schweregrad der Toxizitäten sowie die Manifestation von Rezidiven haben. Darüber hinaus wird die Wahrscheinlichkeit einer Kuration erhöht durch einen guten Allgemeinzustand des Patienten bei Therapiebeginn [104]. Außerdem zeigte die eigene Studie eine statistische Signifikanz zwischen Overall survival und einem guten Karnofsky-Index (STATISTICA-Graph 7). 3. High-dose Bestrahlungseinheiten mit Dosen von 3 x 12,5Gy oder 1 x 26Gy sind hinsichtlich der zu erwartenden niedriggradig ausfallenden Toxizitäten gerechtfertigt und versprechen darüber hinaus bessere lokale Kontrollen im Vergleich zu einer low-dose Therapie. 4. Bei hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom ist die chirurgische Exzision nach wie vor das therapeutische Verfahren der Wahl, vor allem bei multiplem Leberbefall. Allerdings veranschaulichen die klinischen Ergebnisse, die in dieser Arbeit unter anderem bzgl. der hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinome als auch der Mammakarzinome vorgestellt wurden, die Notwendigkeit einer Anpassung des radiotherapeutischen Verfahrens an die vorliegende Tumorentität. Die Patienten, welche an einem kolorektalen Rezidiv erkrankt waren, wurden alle im Rahmen der Primärtumortherapie operativ versorgt. Die Bedeutung einer radiotherapeutischen Behandlung liegt im Falle des kolorektalen Rezidivs vor allem in Therapiesituationen in denen eine Resektion nicht möglich erscheint sowie im Rahmen der Palliation. In letztgenanntem Fall sollte die Strahlendosis nicht zu hoch gewählt werden, da dies höhergradige Akut- bzw. Spättoxizitäten zur Folge hat sowie ein schlechteres Disease-Free-Survival; Dies gilt insbesondere für Patienten mit radiogener Vorbelastung. Im Rahmen der Datenauswertung der Patientinnen mit gynäkologischem Rezidiv zeigt sich eine Beeinflussung des Outcomes durch die Lokalisation des Tumors sowie dessen Ausdehnung: kleine Rezidive (bis 4,5 cm) und eine paravaginale Lage wiesen das längste DFS und eine positive Korrelation bzgl. einer längeren Überlebenszeit auf [124] [125]. Darüber hinaus hat ein kurzes Intervall von Primarius zu Rezidiv keinen negativen Einfluss auf das DFS nach Behandlung des Rezidivtumors [123]. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Radiotherapie in Form der stereotaktischen Bestrahlung eine effektive und nebenwirkungsarme Therapieform darstellt, deren Potential im Sinne des Einsatzspektrums dieses Therapieverfahrens noch nicht ausgeschöpft ist. Hier bedarf es weiterer klinischer Studien um Faktoren wie z.B. der Bestrahlungsdosis dem jeweiligen Tumorcharakter anzupassen. / The purpose was to evaluate the clinical results of stereotactic body radiotherapy in primary and secondary liver tumors and recurrent gynecological and colorectal cancer. In summary patient selection as well as image-guided SBRT lead to high rates of local control. Aside from the group of patients with recurrent gynecological cancer no severe acute or late toxicity were observed.

Intrazerebrale stereotaktische Eingriffe werden zu einem großen Teil ohne direkte Sichtkontrolle durchgeführt. Ein Operateur muss sich deshalb bei der räumlichen Festlegung von Strukturen und beim Anfahren dieser Strukturen auf Hilfsmittel wie stereotaktische Geräte und auf Atlanten, über welche die stereotaktischen Geräte gesteuert werden, verlassen. Trotz großer Fortschritte bei den bildgebenden Verfahren während der letzten dreißig Jahre, ist es gegenwärtig noch nicht möglich, zuverlässig alle subkortikalen Strukturen mit computertomographischen (CT) oder magnetresonanztomographischen (MRT) zu identifizieren oder begrenzen. Eine ganze Reihe zytoarchitektonischer beziehungsweise immunhistochemischer Atlanten wurde veröffentlicht. Dennoch ist es nicht gelungen, die Ergebnisse und Abbildungen dieser Atlanten mit bildgebenden Verfahren bis in die gewünschten Details zu kombinieren, um auf diese Weise das immer noch geringe Auflösungsvermögen radiologischer Methoden zu erhöhen. Deformationen bei der Gewebsentnahme des Gehirns, bei der anschließenden Einbettung, bei der alkoholischen Dehydrierung des Gewebes, Verformungen beim Schneiden und Färben der Schnitte überfordern selbst hoch komplexe mathematische Verfahren und Algorithmen beim Versuch, zytoarchitektonische und immunhistochemische Schnitte mit der gewünschten Präzision den radiologischen Ergebnissen und Bildern und damit indirekt auch den Verhältnissen in vivo anzupassen. Als Alternative verwendeten wir ungewöhnlich dicke (350 – 440 µm) Gallozyanin- (Nissl) gefärbte Serienschnitte durch die Gehirne (ZNS) von drei Personen im Alter von 56, 68 und 36 Jahren. Bei einem Fall wurde das ZNS post mortem mit einem Kernspintomographen vor der Entnahme gescannt. Die Serienschnitte durch dieses Gehirn und das eines zweiten und dritten nicht-gescannten Falles wurden mit Gallozyanin gefärbt, die zytoarchitektonischen Grenzen des Thalamuskomplexes und seiner Unterkerne wurden nach Hassler (1982) identifiziert, jede ihrer Grenzen mit dem Cursor eines Graphiktabletts umfahren und die Gestalt des Thalamuskomplexes und seiner Unterkerne mit Hilfe von Photoshop CS5® und eines computergestützten 3D-Rekonstruktionsprogramms (Amira®) dargestellt. Im Fall 3 ließen sich nach Dunkelfeldbeleuchten die Verteilung markhaltiger Fasern studieren und die zytoarchitektonischen mit myeloarchitektonischen Befunden erweitern und ergänzen. Zusätzlich konnten im Fall 1 die histologischen Serienschnitte und ihre 3D Rekonstruktion mit dem post mortem in cranio MRT registriert werden. Insgesamt kann dieser methodische Ansatz als eine robuste und relativ einfache wenn auch mit umfangreicherer manueller Tätigkeit verbundene Technik zur sehr detailreichen unverformten Korrelation zytoarchitektonischer und kernspinotomographsicher Darstellung des Thalamuskomplexus und seiner Unterkerne angesehen werden. Sie könnte als Grundlage für die Herausgabe eines multimedialen 3D stereotaktischen Atlas des menschlichen Gehirns dienen. / Stereotactic procedures are based on the precise spatial localization of targets within the human brain.Despite the great advance in neuroimaging in the last thirty years, it is still not possible to delineate or toreliably identify all the subcortical structures using computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI).Although several cytoarchitectural- or immunohistochemical- maps have been proposed as parameters for correlating imaging results with anatomical location of these structures, technical limitations prevent a point-to-point correlation between imaging and anatomy. The main shortcoming of these maps is the lack of precise correction of post-mortem tissue deformations caused by fixation and processing. To date, even complex algorithms failed to completely correct these distortions. As an alternative, we present a 3D reconstruction of the human thalamic nuclei of 2 subjects (n=4), based on serial histological sections. We assessed the results of histology-based 3D reconstruction either with or without corregistration to post mortem in-situ MR images of the same brains. To this purpose a simple and reliable method to processthe tissue was used and a new tissue warping technique was developed, allowing outstanding three-dimensional coherence. The one-to-one correlation of the histology with the 3T MRI of the same subject warrants a better interpretation of MR images. This procedure compensates the inherent shortcomings of either methods. Our results render feasible the construction of an improvedthree-dimensional stereotactic atlas of the human brain.

Die fraktionierte stereotaktisch geführte Radiotherapie stellt eine Möglichkeit der Behandlung intrakranieller Tumoren dar, bei denen eine chirurgische Resektion nicht oder nicht vollständig möglich ist. Ziel dieser Arbeit war der Vergleich der Dosisverteilung von Bestrahlungsplänen, die mittels fluenzmodulierter (IMRT) und 3D konformaler stereotaktisch geführter Bestrahlungstechnik (conformal beam) für Hypophysenadenome und petroclivale Meningeome erstellt wurden. Auf Basis des CT-Datensatzes eines Alderson-Phantoms erfolgten zunächst die systematische Untersuchung der IMRT Eingabeparameter und die Definition von Dosis-Volumen-Constraints für beide Tumorentitäten. Im Anschluss wurden die gewonnenen Erkenntnisse bei der fluenzmodulierten Bestrahlungsplanung von 10 realen Patienten, 5 je Tumorentität, angewendet. Zusätzlich wurde für jeden dieser Patienten ein 3D konformaler Bestrahlungsplan erstellt. Die Evaluation der Bestrahlungspläne erfolgte durch verschiedene quantitativer Parameter unter Einbeziehung der subjektiven Beurteilung der Dosisverteilung. Bei beiden Tumorentitäten lieferte in je 4 von 5 Fällen die IMRT einen Vorteil gegenüber der conformal beam Bestrahlung, der vor allem auf der besseren Erfassung, Dosishomogenität und höheren Median-Dosis im bestrahlten Zielvolumen (PTV) beruhte. Komplex geformte Zielvolumina profitierten dabei besonders von der Fluenzmodulation. Dem stand jedoch in einigen Fälle eine stärke Belastung der Risikoorgane (OAR) mit einer höheren Dosis und die generell höhere Anzahl notwendiger Monitoreinheiten gegenüber. Zuletzt wurde auf Basis von MatLAB eine Software entwickelt, welche die Verifikation von stereotaktisch geführten IMRT-Bestrahlungen und die Analyse von Winston-Lutz-Tests ermöglicht.

Die fraktionierte stereotaktisch geführte Radiotherapie stellt eine Möglichkeit der Behandlung intrakranieller Tumoren dar, bei denen eine chirurgische Resektion nicht oder nicht vollständig möglich ist. Ziel dieser Arbeit war der Vergleich der Dosisverteilung von Bestrahlungsplänen, die mittels fluenzmodulierter (IMRT) und 3D konformaler stereotaktisch geführter Bestrahlungstechnik (conformal beam) für Hypophysenadenome und petroclivale Meningeome erstellt wurden. Auf Basis des CT-Datensatzes eines Alderson-Phantoms erfolgten zunächst die systematische Untersuchung der IMRT Eingabeparameter und die Definition von Dosis-Volumen-Constraints für beide Tumorentitäten. Im Anschluss wurden die gewonnenen Erkenntnisse bei der fluenzmodulierten Bestrahlungsplanung von 10 realen Patienten, 5 je Tumorentität, angewendet. Zusätzlich wurde für jeden dieser Patienten ein 3D konformaler Bestrahlungsplan erstellt. Die Evaluation der Bestrahlungspläne erfolgte durch verschiedene quantitativer Parameter unter Einbeziehung der subjektiven Beurteilung der Dosisverteilung. Bei beiden Tumorentitäten lieferte in je 4 von 5 Fällen die IMRT einen Vorteil gegenüber der conformal beam Bestrahlung, der vor allem auf der besseren Erfassung, Dosishomogenität und höheren Median-Dosis im bestrahlten Zielvolumen (PTV) beruhte. Komplex geformte Zielvolumina profitierten dabei besonders von der Fluenzmodulation. Dem stand jedoch in einigen Fälle eine stärke Belastung der Risikoorgane (OAR) mit einer höheren Dosis und die generell höhere Anzahl notwendiger Monitoreinheiten gegenüber. Zuletzt wurde auf Basis von MatLAB eine Software entwickelt, welche die Verifikation von stereotaktisch geführten IMRT-Bestrahlungen und die Analyse von Winston-Lutz-Tests ermöglicht.

Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Darstellung neuer technischer Lösungen im Bereich der stereotaktischen funktionellen Neurochirurgie. Exemplarisch soll sich der Fokus auf die neurochirurgische Behandlung des idiopathischen Morbus Parkinson mittels tiefer Hirnstimulation richten. Die hier vorgestellten Technologien bzw. Verfahrensweisen wurden und werden in der Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie der Universität Leipzig im Rahmen der funktionellen Stereotaxie angewandt und weiterentwickelt und stützen sich auf zwei Schwerpunkte: 1. Einführung individuell gefertigter Stereotaxieplattformen als Beispiel einer Automation im operativen Fachbereich „funktionelle Neurochirurgie“ (Vergleich: konventionelle Rahmenstereotaxie) 2. simultane, bihemisphärielle Registrierung typischer, den Nc. subthalamicus repräsentierender Hirnsignale als Grundlage der sich anschließenden Makrostimulation der jeweiligen Zielstruktur (Vergleich: „side by side“ Registrierung und klinische Testung) Gradmesser für die Praxistauglichkeit der genannten Entwicklungsschwerpunkte soll der konkrete Vergleich zum bisherigen konventionellen Vorgehen sein. Sowohl klinisch-neurologische wie operative Daten als auch die Akzeptanz bei Patient und Neurochirurgen sollen Grundlage der Bewertung sein.:1. Inhaltsverzeichnis 2 2. Bibliographische Beschreibung 3 3. Abkürzungsverzeichnis 4 4. Begriffserklärungen 5 5. Einführung in die Thematik 6 5.1 Hintergrund 6 5.2 Tiefe Hirnstimulation am Beispiel des idiopathischen Mb. Parkinson 8 5.2.1 Konventionelles stereotaktisches Verfahren 8 5.2.1.1 Präoperative Bildgebung und Trajektorienplanung 8 5.2.1.2 Operatives Vorgehen 10 5.2.1.3 Limitierungen des konventionellen Verfahrens 10 5.2.2 Funktionelle Neurochirurgie mittels individuell gefertigten stereotaktischen Rahmens (Starfix® - Plattform) 12 5.2.2.1 Präoperative Bildgebung und Trajektorienplanung 12 5.2.2.2 Operatives Vorgehen 12 5.2.2.3 Besonderheiten in der Anwendung einer individualisierten Stereo- taxieplattform 13 5.3. Ziel der Arbeit 14 6. Publikationsmanuskript 15 7. Zusammenfassung der Arbeit 33 8. Literaturverzeichnis 39 9. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 41 10. Lebenslauf 42 11. Publikationen 43 12. Danksagung 44

The skeletal system is the most common site of metastatic cancer spread. Bone metastases are often associated with severe morbidity, pain and functional impairment. Timely diagnosis and proper treatment may decrease morbidity, improve quality of life and in some cases even improve survival. External beam radiotherapy may effectively give pain relief in patients with painful bone metastases. In bone metastases from castration-resistant prostate cancer or urothelial bladder cancer, treatment with zoledronic acid or denosumab may reduce skeletal-related events. In contrast to castration-resistant prostate cancer, in patients with bone metastases from bladder cancer such treatment may even improve survival. On the other hand, the efficacy of these agents is questionable in patients with bone involvement from metastatic renal cell carcinoma or germ cell tumors. When bisphosphonates or denosumab are considered in such cases, the potential benefits of treatment should be critically weighed against the risk of side effects. In germ cell tumors, bone metastases may be cured by cisplatin-based chemotherapy, however, there are only limited data on the specific management of residual disease. Oligometastases may be treated by stereotactic radiotherapy or – especially in patients with renal cell carcinoma – by surgical resection and endoprosthetic replacement. Limited data are available on the management of bone involvement in germ cell tumors. Decisions on the resection or local radiotherapy of residual disease should be individualized considering the overall response and the feasibility and risks of resection.

Stereotaktische Strahlenchirurgie und -therapie (SRS/SRT) weisen sich durch sehr konformale und hochpräzise Dosisverteilungen aus. Im Kopfbereich ist SRS/SRT eine etablierte Behandlungsmethode. Um diese Technik in anderen Körperregionen anwenden zu können, wurden verschiedene Positionierungs- und Fixierungsmethoden, sowie der Einsatz von 9 verschiedene Bestrahlungstechniken untersucht. Es wurde auch die Genauigkeit von 2 Dosisalgorithmen evaluiert. Jeweils eine thermoplastische Maske für den Kopf- und den Kopf-Hals-Bereich, sowie ein Doppelvakuumsystem für extrakraniale Regionen wurden untersucht. Die Kopfmaske erreichte im Durchschnitt eine Genauigkeit von 1,8mm (Fehler 0,9mm), mit einem Oberkiefersupport auf 0,96mm +/- 0,25mm. Die Kopf-Hals-Maske zeigte mit 0,7mm +/- 0,4mm, dass ihre Verwendung in der SRS/SRT möglich ist. Für die Genauigkeit des Doppelvakuums wurde durchschnittlich 7,0mm +/-3,5mm ermittelt. Relativ zum Vakuumkissen wurde eine Genauigkeit von 1,6mm +/- 1,87mm gemessen. Evaluierungsmethoden waren IR-Marker, die mittels Zahnabdruck am Patienten fixiert wurden und fusionierte Wiederholungs-CTs, in denen die Verschiebung von Landmarken am Positionierungssystem und im Patienten vermessen wurden. Bei den Bestrahlungstechniken sind 3 Techniken durch gute Ergebnisse aufgefallen. Stehfeldtechnik, dynamischer Arc und IMRT zeigten mit einem 3mm-mMLC hohe Konformität und Homogenität auf. Die ersten beiden Techniken erreichten steile Dosisgradienten, wohingegen die IMRT bei komplexen Zielgebieten und nahen Risikostrukturen auffiel und immer die geforderte 90%-Umschließende erreichte. Die Verifizierung der Dosisalgorithmen erfolgte anhand von Filmen. 8 Pläne wurden jeweils auf einem Film in Isozentrumsebene abgebildet und ein Vergleich mit der berechneten Dosis von Clarkson- und Pencil-Beam-Algorithmus mit Hilfe der Gamma-Evaluation durchgeführt. Beide Algorithmen sind für die SRS/SRT geeignet, der Pencil-Beam-Algorithmus zusätzlich für die IMRT verwendbar. / Stereotactic radiation surgery and therapy (SRS/SRT) are able to deliver conformal and precise dose distributions. For brain lesions SRS/SRT is a well-established technique. Its success increases interest to use it in other areas of the body. For this, evaluation of different patient positioning and treatment techniques, as well as dose algorithms have been performed. As patient fixation and positioning systems, 2 thermoplastic masks were evaluated for lesions located in the brain and the head and neck. In addition a double vacuum system for extra cranial treatments was used. The precision for the head mask was on average 1,8mm +/- 0,9mm, with an upper jaw support 0,9mm +/- 0,25mm. The head and neck mask realized a reproducibility of 0,7mm +/- 0,4mm and proved its use for SRS/SRT. For extra cranial positioning an average lesion misplacement of 7,0 mm +/-3,5 mm was measured. Relative to the vacuum cushion the accuracy was measured to be 1,6mm +/- 1,9mm. Infrared reflecting marker fixed precisely (+/- 0,6mm) with a dental impression and repeated CTs fused and landmark evaluated were successfully used to evaluate the patient fixation and positioning devices. 3 out of 9 treatment techniques had outstanding results. Static beams, dynamic arcs and IMRT all performed with a 3mm-mMLC showed a high conformity and homogeneity. The first two showed steep dose gradients and the later coped best with complex target shapes, close-by risk organs, and achieving 90% dose coverage. Verification of 2 algorithms was established with film. 8 plans were irradiated on film at isocenter and compared to calculations with Clarkson and pencil beam algorithm. Final evaluation was done using Gamma evaluation. Both algorithms showed their ability for SRS/SRT. The pencil beam algorithm is also capable of calculating IMRT plans. Summing the results the finding show that the use of some of the SRS-SRT techniques used for the head may be transferred for the use in extra cranial areas.