In der vorliegenden Arbeit wurde die heterogen katalysierte Oxidation von Ethen zu Ethylenoxid an Silberkatalysatoren untersucht. Ziel dieser Arbeit war es, Mikrostrukturreaktoren für schnelle und stark exotherme Oxidationsreaktionen zu erproben und diese Epoxidation diente als Modellreaktion. Gleichzeitig wurden explosions- und flammhemmende Eigenschaften des Mikrostrukturreaktors ausgenutzt, um die partielle Oxidation von Ethen zu Ethyenoxid im Explosionsbereich (> 9% Sauerstoff) ohne Sicherheitsprobleme zu ermöglichen. Um die gesteckten Ziele zu erreichen wurden zwei parallele Lösungswege beschritten. Zunächst wurden modulare Mikrostrukturreaktoren und geeignete mikrostrukturierte Katalysatorträger entwickelt, um Untersuchungen verschiedener katalytischer Beschichtungen in dieser neuen und nicht allgemein verfügbaren Reaktorbauweise zu ermöglichen. Zur katalytische Erprobungen dieser Konstruktion war es notwendig, geeignete Beschichtungstechniken zur Immobilisierung katalytisch aktiver Spezies zu entwickeln. Durch die Bauweise dieser Reaktoren als Wandreaktor erschien es anfänglich nicht möglich, kommerziell verfügbare pellet-artige Katalysatoren zu verwenden. Daher wurden, parallel zur Konstruktion der modularen Mikroreaktoren, verschiedene auf Silber basierende Beschichtungstechniken hinsichtlich ihrer Eignung für diese Reaktion erprobt. Zur Erprobung kamen u.a. Silberimmobilisierung in einem durch anodischen Oxidation erzeugen Porensystem bzw. einer durch Sol-Gel Beschichtung erzeugten a-Aluminiumoxid Schicht und die Abscheidung von metallischem Silber per Vakuumbeschichtung auf einem Trägermaterial. Zuletzt wurde die Immobilisierung eines gemahlenen, kommerziellen Katalysators per elektrostatischer Pulverabscheidung auf einem entsprechend präparierten Trägermaterial vorgenommen und erfolgreich erprobt. Die wichtigste Erkenntnis dieser Arbeit aus chemisch-katalytischer Sicht ist der enorm positive Einfluss hoher Sauerstoffkonzentrationen auf die Selektivität und gleichzeitig den Umsatz des umzusetzenden Ethylens. Wird die Sauerstoffkonzentration von unter 10% auf bis zu 80% erhöht, so steigt die Selektivität zu Ethylenoxid um ca. 10% an und simultan kann der Umsatzgrad abhängig vom Katalysator und der Reaktortemperatur um den Faktor 2 bis 10 gesteigert werden. Diese Beobachtung wurde für jeden funktionierenden Katalysator gemacht, unabhängig von dessen Herstellung. Mittels Promotoren wie Cs-Salzen und Stickoxiden konnte die Selektivität in Abwesenheit gängiger Moderatoren wie Chlorkomponenten auf 70% (Cs-Salze) bzw. 75% (NOx) gesteigert werden. Verfahrenstechnisch ist festzuhalten, dass Mikrostrukturreaktoren gleich welcher Bauweise unter allen Reaktionsbedingungen thermisch stabil und beherrschbar blieben. Es wurden Umsatzgrade bis 99% bezüglich Ethen erzielt bzw. Reaktionstemperaturen von über 630 K bei einem binären Ethylen-Sauerstoff Gemisch (20%/80%) angewendet. Angesichts adiabater Temperaturerhöhungen von mehr als 3000 K konnte dennoch ein stabiler Betrieb des Reaktors festgestellt werden. Diese thermische Stabilität war bei Katalysatoren in Festbettreaktoren nicht gegeben.

Hintergrund. L-Arginin spielt eine komplexe Rolle in der renalen Matrixexpansion, eingeschlossen der endogene Stoffwechsel der Aminosäure in Stickoxid (NO), Polyamine, L-Prolin und Agmatin. Bei Ratten mit einer induzierten Anti-Thy1-Glomerulonephritis (GN) ist gezeigt worden, dass die diätetische Gabe von L-Arginin die Überproduktion von transforming growth factor (TGF)-beta sowie die Matrixakkumulation limitieren konnte. Die vorliegende Studie testet die Hypothese, dass die günstigen Effekte auf die Überexpression von TGF-beta in vivo durch die Generierung von NO vermittelt wird. Methoden. Einen Tag nach Induktion einer Anti-Thy-1-Glomerulonephritis wurden männliche Wistar Ratten, die mit normal proteinhaltigen Futter ernährt worden sind, in die folgenden Gruppen zugeordnet worden: (1) normale Kontrollen; (2) GN; (3) GN-Arg [plus 500 mg L-Arginin/die]; (4) GN-Arg-NAME [plus 500 mg L-Arginin/die und 75 mg/die des NO-Synthase-Inhibitors Nitro-L-Arginin-Methyl-Ester (L-NAME) im Trinkwasser] und (5) GN-Molsi [plus 10 mg/die des NO-Donors Molsidomin]. In Versuchsprotokoll 1 wurde die Behandlung bis Tag 7, in Protokoll 2 bis Tag 12 nach Induktion der Glomerulonephritis durchgeführt. Analysiert wurden die Daten des systolischen Blutdrucks, die histologische glomeruläre Matrixexpansion, die Proteinurie sowie die glomeruläre mRNA- und Protein-Expression des Schlüsselfibrogens TGF-beta, des Matrixproteins Fibronektin und des Protease-Inhibitors Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1(PAI-1). Ergebnisse. Die Blutdruckwerte zeigten sich normal in unbehandelten Anti-Thy-1-Tieren und nicht signifikant beeinflusst durch eine der Behandlungen. Verglichen mit unbehandelten, nephritischen Ratten, reduzierten die Gabe von L-Arginin sowie von Molsidomin signifikant die glomeruläre TGF-beta Überexpression und auch in ähnlichem Mass in beiden Studienprotokollen. Die günstigen Effekte von L-Arginin wurden durch gleichzeitige Blockade der NOS-Synthese mit L-NAME aufgehoben. Die glomeruläre Matrixakkumulation, Fibronektin und PAI-1 mRNA- und Protein-Expression folgten eng der TGF-beta-Expression. Die Proteinurie wurde durch keine der Behandlungen signifikant beeinflusst.Schlussfolgerung. Die vorliegende Studie zeigt, dass die antifibrotischen Effekte der Aminosäure L-Arginin in der normotensiven Anti-Thy-1-Glomerulonephritis der Ratte hauptsächlich über die endogene Produktion von NO vermittelt werden. Diese Daten lassen vermuten, dass NO in vivo die TGF-beta-Überexpression auf einem blutdruck-unabhängigen Weg limitiert und dass NO-Donoren sich günstig in der Behandlung von menschlichen fibrotischen Nierenerkrankungen auswirken könnten. / Background. L-arginine olays a complex role in renal matrix expansion, involving endogenous metabolism into nitric oxide (NO), polyamines, L-prolin and agmatine. Supplementing dietary L-arginine intake has been shown to limit transforming growth factor (TGF)-beta1 overproduction and matrix accumulation in rats with induced anti-thy1 glomerulonephritis (GN). The present study tests the hypothesis that this beneficial effect on in vivo TGF-beta overproduction is mediated via the generation of NO. Methods. One day after inducion of anti-thy1 GN, male wistar rats fed a normal protein diet were assigned to the following groups: (1) normal controls; (2) GN; (3) GN-Arg [plus 500 mg L-arginine/day]; (4) GN-Arg-NAME [plus 500 mg L-arginine/day and 75 mg/day of the NO synthase inhibitor nitro-L-arginine-methyl ester (L-NAME) in the drinking water] and (5) GN-Molsi [plus 10 mg/day of the NO donor molsidomine]. In protocol 1, treatment lasted until day 7 and in protocol 2 until day 12 after disease induction, respectively. Analysis included systolic blood pressure, proteinuria, a glomerular histologic matrix score and the glomerular mRNA and protein expression of the key fibrogen TGF-beta1, the matrix protein fibronectin and the protease inhibitor plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1). Results. Blood pressure was normal in untreated anti-thy1 animals and not significantly affected by any of the treatments. Compared to nephritic rats, administration of both L-arginine and molsidomine reduced glomerular TGF-beta1 overexpression significantly and to a similar degree in both protocols, while the beneficial effect of L-arginine was abolished by concomitant NO synthesis inhibition. Glomerular matrix accumulation, fibronectin and PAI-1 mRNA and protein expression cloxely followed the expression of TGF-beta1. Proteinuria was not significantly affected by any treatment. Conclusion. The present study shows that L-arginine´s antifibrotic action in normothensive anti-thy1 GN is mainly mediated by endogenous production of NO. The data suggest that NO limits in vivo TGF-beta overexpression in a pressur-independent manner and that NO donors may be of benefit in the treatment of human fibrotic renal disease.

Die fortschreitende Vermehrung extrazellulärer Matrixproteine ist zentrales Kennzeichen von chronisch-progressiver Niereninsuffizienz. L-Arginin ist eine semi-essentielle Aminosäure und über seinen endogenen Metaboliten Stickoxid (NO) in komplexer Weise mit renaler Matrixvermehrung verbunden. In dieser Arbeit wurde untersucht, wie sich die Gabe von L-Arginin auf die Matrixexpansion bei experimenteller, immun-vermittelter Nierenerkrankung auswirkt. Im Modell der akuten Anti-Thy1-Glomerulonephritis der Ratte und der chronischen Lupusnephritis der MRL/lpr-Maus wurde gezeigt, daß die Aktivierung des L-Arginin-NO-Stoffwechsels sowohl mit günstigen als auch mit ungünstigen Wirkungen auf die renale Matrixakkumulation verbunden ist. Diese "duale" Wirkung von L-Arginin ist im wesentlichen als Ausdruck der "ambivalenten" Wirkung von NO zu deuten. Antifibrotische Wirkungen von L-Arginin stehen in enger Verbindung mit einer gesteigerten endothelialen NO-Synthese. Neben renaler Blutdrucksenkung vermittelt die endotheliale NO-Synthase auch parakrin wichtige antifibrotische Effekte. Profibrotische Wirkungen von L-Arginin stehen in engem Zusammenhang mit einer gesteigerten NO-Synthese durch induzierbare, destruktive NO-Synthasen. Folgen sind verstärkte Organschädigung und beschleunigte Progression von renaler Funktionseinschränkung. / Ongoing expansion of extracellular matrix proteins is a hallmark of progressive chronic renal insufficiency. L-Arginine is a semi-essential amino acid and alters renal matrix accumulation via its endogenous metabolite nitric oxide (NO) in a complex manner. The present study analyzed how administration of L-arginine affects renal matrix accumulation in experimental immune-mediated disease. In acute anti-Thy1 glomerulonephritis of the rat and chronic lupus nephritis of MRL/lpr-mice, activation of the L-arginine-NO-pathway was related to both beneficial and detrimental actions on renal matrix accumulation. This "dual" effect of L-arginine administration essentially reflects the "ambivalent" nature of NO. Antifibrotic actions of L-arginine are associated with increased endothelial NO synthesis. In addition to lowering glomerular blood pressure, endothelial NO production mediates important paracrine antifibrotic actions. Profibrotic effects of L-arginine are related to increased NO production by inducible, destructive NO synthases, resulting in increased organ damage and accelerated progression of chronic kidney insufficiency.

In der vorliegenden Arbeit wurde die heterogen katalysierte Oxidation von Ethen zu Ethylenoxid an Silberkatalysatoren untersucht. Ziel dieser Arbeit war es, Mikrostrukturreaktoren für schnelle und stark exotherme Oxidationsreaktionen zu erproben und diese Epoxidation diente als Modellreaktion. Gleichzeitig wurden explosions- und flammhemmende Eigenschaften des Mikrostrukturreaktors ausgenutzt, um die partielle Oxidation von Ethen zu Ethyenoxid im Explosionsbereich (> 9% Sauerstoff) ohne Sicherheitsprobleme zu ermöglichen. Um die gesteckten Ziele zu erreichen wurden zwei parallele Lösungswege beschritten. Zunächst wurden modulare Mikrostrukturreaktoren und geeignete mikrostrukturierte Katalysatorträger entwickelt, um Untersuchungen verschiedener katalytischer Beschichtungen in dieser neuen und nicht allgemein verfügbaren Reaktorbauweise zu ermöglichen. Zur katalytische Erprobungen dieser Konstruktion war es notwendig, geeignete Beschichtungstechniken zur Immobilisierung katalytisch aktiver Spezies zu entwickeln. Durch die Bauweise dieser Reaktoren als Wandreaktor erschien es anfänglich nicht möglich, kommerziell verfügbare pellet-artige Katalysatoren zu verwenden. Daher wurden, parallel zur Konstruktion der modularen Mikroreaktoren, verschiedene auf Silber basierende Beschichtungstechniken hinsichtlich ihrer Eignung für diese Reaktion erprobt. Zur Erprobung kamen u.a. Silberimmobilisierung in einem durch anodischen Oxidation erzeugen Porensystem bzw. einer durch Sol-Gel Beschichtung erzeugten a-Aluminiumoxid Schicht und die Abscheidung von metallischem Silber per Vakuumbeschichtung auf einem Trägermaterial. Zuletzt wurde die Immobilisierung eines gemahlenen, kommerziellen Katalysators per elektrostatischer Pulverabscheidung auf einem entsprechend präparierten Trägermaterial vorgenommen und erfolgreich erprobt. Die wichtigste Erkenntnis dieser Arbeit aus chemisch-katalytischer Sicht ist der enorm positive Einfluss hoher Sauerstoffkonzentrationen auf die Selektivität und gleichzeitig den Umsatz des umzusetzenden Ethylens. Wird die Sauerstoffkonzentration von unter 10% auf bis zu 80% erhöht, so steigt die Selektivität zu Ethylenoxid um ca. 10% an und simultan kann der Umsatzgrad abhängig vom Katalysator und der Reaktortemperatur um den Faktor 2 bis 10 gesteigert werden. Diese Beobachtung wurde für jeden funktionierenden Katalysator gemacht, unabhängig von dessen Herstellung. Mittels Promotoren wie Cs-Salzen und Stickoxiden konnte die Selektivität in Abwesenheit gängiger Moderatoren wie Chlorkomponenten auf 70% (Cs-Salze) bzw. 75% (NOx) gesteigert werden. Verfahrenstechnisch ist festzuhalten, dass Mikrostrukturreaktoren gleich welcher Bauweise unter allen Reaktionsbedingungen thermisch stabil und beherrschbar blieben. Es wurden Umsatzgrade bis 99% bezüglich Ethen erzielt bzw. Reaktionstemperaturen von über 630 K bei einem binären Ethylen-Sauerstoff Gemisch (20%/80%) angewendet. Angesichts adiabater Temperaturerhöhungen von mehr als 3000 K konnte dennoch ein stabiler Betrieb des Reaktors festgestellt werden. Diese thermische Stabilität war bei Katalysatoren in Festbettreaktoren nicht gegeben.

Hintergrund. Die gegensätzlichen Wirkungen des L-Arginin-NO-Stoffwechsels bei Nierenerkrankungen wurden nachgewiesen. Die vorliegende Studie untersucht die Haupt-Endstrecke dieses Stoffwechselweges, die NO-cGMP-Signaltransduktion, sowie die Wirkung des spezifischen sGC-Stimulators Bay 41-2272 auf Schädigungs-, Matrixexpansions- und Progressionsphase der Anti-Thy1-induzierten Nierenerkrankungen im Rattenmodell. Methoden. Die anti-Thy1-Antikörperinjektion in zwei Nieren- oder uninephrektomierten Ratten induzierte eine Sequenz der Schädigungs-, Matrixexpansions- und Progressionsphase. Die Effekte der Behandlung mit Bay 41-2272 (10 mg/kg Körpergewicht/Tag) wurden durch die Messungen von systolischem Blutdruck, Proteinurie, Nierenfunktion, glomerulärer und interstitieller Matrixakkumulation, TGF-beta1-, Fibronectin- und PAI-1-Expression, Makrophageninfiltration, alpha1sGC, beta1sGC, sowie basaler und NO-stimulierter renaler cGMP-Produktion ermittelt. Im chronischen Anti-Thy1 Modell wurden die Effekte von Bay 41-2272 mit dem reinen Vasodilator Hydralazin (15 mg/kg Körpergewicht/Tag) verglichen. Ergebnisse. Im Vergleich zu den Kontrollen sind die sGC mRNA Expression und Aktivität signifikant im Matrixexpansionsprotokoll erhört, während sie im Schädigungsprotokoll komplett vermindert sind; im Progressionsprotokoll ist die sGC-cGMP-Kaskade im Tubulointerstitium hochreguliert, während die Aktivität im Glomeruli erniedrigt ist. Im Gegensatz zur Hydralazin-therapie erhörte die Bay 41-2272-Behandlung die glomeruläre und die tubulointerstitielle NO-cGMP-Signaltransduktion. Dies führte zu deutlich verringerten Makrophageninfiltration, Matrixakkumulation sowie einer verbesserten Nierenfunktion. Schlussfolgerung. Die Expression und Aktivität der sGC sind auf Transkriptionsebene im Verlauf der Nierenfibrose hochreguliert und korrelieren eng mit den pathologischen Veränderungen in den einzelnen Krankheitsphasen. Pharmakologische sGC-Stimulation reduzierte die TGF-beta-Überexpression sowie die Matrixakkumulation und verlangsamte den fortschreitenden Verlauf zur tubulointerstitiellen Fibrose und eingeschränkten Nierenfunktion über teilweise blutdruckunabhängige Mechanismen, obwohl die Mesangialzelllyse infolge der verminderten sGC-Expression unbeeinflusst blieb. Die Ergebnisse zeigen, dass die NO-cGMP-Signaltransduktion ein wichtiger antifibrotischer Mechanismus bei Nierenfibrose ist. / Background Controversial effects of L-arginine-NO pathway have been shown on renal disease. The present study analyzes the main downstream of L-arginine-NO pathway, the NO-cGMP signaling in and the effect of the specific sGC stimulator Bay 41-2272 on the injury, matrix expansion and progression phases in the rat model of anti-thy1-induced renal disease. Methods The injection of anti-thy1 antibody into rats with two kidneys or nephrectomized rats caused a sequence of the injury, matrix expansion and progression phases. The effects of Bay 41-2272 (10 mg/kg body weight/d) treatment on systolic blood pressure, proteinuria, kidney function, glomerular and tubulointerstitial matrix protein accumulation, expression of TGF- beta1, fibronectin and PAI-1, macrophage infiltration, alpha1sGC and beta1sGC mRNA expression and basal and NO-stimulated renal cGMP production were determined. In the chronic anti-thy1 model, the effect of Bay 41-2272 was compared side-by-side to the sole vasodilator hydralazine (15 mg/kg body weight/d). Results Compared to controls, sGC mRNA expression and activity were markedly increased in the matrix expansion protocol, while they were almost completely disrupted in the injury protocol; in the progression protocol, sGC-cGMP cascade was up-regulated in the tubulointerstitium, while its activity was decreased in glomeruli. In contrast to hydralazine therapy, Bay 41-2272 treatment enhanced both glomerular and tubulointerstitial NO-cGMP signaling significantly, resulting in markedly reduced macrophage infiltration, matrix expression and accumulation as well as improved kidney function. Conclusion The expression and activity of sGC are highly regulated at the transcriptional level during the course of renal fibrosis, and correlate closely with the pathological changes from the injury over the matrix expansion toward the final progression phase. Further pharmacologic sGC stimulation reduced TGF-beta overexpression and extracellular matrix accumulation and limited the progressive course of this model towards tubulointerstitial fibrosis and impaired renal function at least in part in a blood pressure-independent manner, although it demonstrated no effects on mesangial cell lysis due to lack of the receptor sGC. The results suggest that NO-cGMP signaling represents an important anti-fibrotic pathway in renal fibrosis.