Durant la grossesse, les défenses immunitaires maternelles sont considérablement réduites, ce qui augmente la vulnérabilité aux pathogènes. Cette modulation immunitaire est principalement due à l’involution aiguë du thymus, qui réduit la production de lymphocytes T essentiels à une réponse immunitaire efficace. L’involution thymique associée à la grossesse est un processus naturel et hautement conservé chez les vertébrés. Elle est cruciale pour augmenter la fertilité maternelle et la tolérance immunitaire au fœtus. Bien que sévère, cette involution est temporaire. La régénération thymique commence rapidement après l'accouchement, rétablissant ainsi rapidement la fonction thymique. Le rôle du thymus dans la sélection des lymphocytes T est principalement attribué aux cellules épithéliales thymiques (TECs). L’involution et la régénération thymique associées à la grossesse sont médiées par les TECs sous l’influence de la progestérone. La suppression des récepteurs de la progestérone exprimés par les TECs permet de prévenir l’involution thymique, mais elle altère également la fertilité. Ces éléments font de ce processus un modèle idéal pour étudier les régulateurs de la fonction et de l'homéostasie des TECs. Bien que des études antérieures aient identifié des acteurs clés dans la régénération thymique à l'aide de divers modèles d’involution, les mécanismes spécifiques à l’atrophie et à la régénération thymique liée à la grossesse restent encore mal compris. La première étude de cette thèse analyse les modifications transcriptomiques des TECs et la régulation de leur homéostasie pendant la régénération post-partum. Ces résultats ont révélé que l’involution thymique associée à la grossesse n’entraînait pas de perte de TECs, tandis que la régénération post-partum était principalement guidée par des changements transcriptomiques et phénotypiques dans les cTECs. De plus, cette étude a mis en évidence le rôle central du facteur de transcription FOXN1 dans la régulation de la fonction thymique durant la régénération. Dans l’objectif d’identifier les facteurs de transcription régulant l’homéostasie des TECs pendant la grossesse, la seconde étude présente le rôle protecteur de KLF4 pour l’intégrité thymique. La suppression spécifique de Klf4 dans les TECs a montré un impact négatif sur la cellularité thymique pendant la grossesse, entraînant une survie réduite des cTECs et l’acquisition de caractéristiques mésenchymateuses. Cette involution exacerbée a des répercussions durables sur la régénération thymique post-partum, soulignant ainsi le rôle critique de Klf4 dans le maintien de l'intégrité des cTECs pendant la grossesse. Enfin, la dernière étude, basée sur des études transcriptomiques et épigénétiques, révèle que KLF4 protège les cTECs en activant la réponse au stress, dont l'autophagie, tout en diminuant l’inflammation, l'apoptose et la transition épithélio-mésenchymateuse. De plus, nous avons développé une technique qui permet, pour la première fois, d’analyser des interactions ADN-protéine dans des TECs primaires isolées de thymus. Ces travaux apportent une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de la régulation de la fonction thymique pendant et après la grossesse. La découverte du rôle protecteur de l’intégrité des cTECs par KLF4 ouvre une voie prometteuse pour prévenir ou ralentir l’involution thymique liée à l’âge. En effet, le vieillissement du thymus précède celui des autres organes, rendant les personnes âgées plus à risque d'infections, de cancer et d'une efficacité vaccinale réduite. / During pregnancy, maternal immune defenses are significantly reduced, increasing susceptibility to pathogens. This immune modulation is primarily due to acute thymic involution, which reduces the production of T lymphocytes essential for an effective immune response. Pregnancy-associated thymic involution is a natural and highly conserved process among vertebrates. It is critical for enhancing maternal fertility and fetal immune tolerance. Although severe, this involution is transient. Thymic regeneration begins immediately after birth, rapidly restoring thymic function. The role of the thymus in T lymphocyte selection is primarily attributed to thymic epithelial cells (TECs). Thymic involution and regeneration associated with pregnancy are mediated by TECs under the influence of progesterone. Suppression of progesterone receptors expressed by TECs prevents thymic involution but also impairs fertility. These aspects make this process an ideal model to study the regulators of TEC function and homeostasis. While previous studies have identified key factors in thymic regeneration using different models of involution, the specific mechanisms of thymic atrophy and regeneration associated with pregnancy remain poorly understood. The first study presented in this thesis analyzes the transcriptomic changes in TECs and the regulation of their homeostasis during postpartum regeneration. These results showed that pregnancy-associated thymic involution does not lead to TEC loss, while postpartum regeneration is mainly controlled by transcriptomic and phenotypic changes in cortical TECs (cTECs). In addition, this study highlights the central role of the transcription factor FOXN1 in regulating thymic function during regeneration. To identify the transcription factors that regulate TEC homeostasis during pregnancy, the second study presents the protective role of KLF4 for thymic integrity. Specific deletion of Klf4 in TECs showed a negative impact on thymic cellularity during pregnancy, leading to reduced cTEC survival and acquisition of mesenchymal characteristics. This exacerbated involution has lasting effects on postpartum thymic regeneration, underscoring the critical role of Klf4 in maintaining cTEC integrity during pregnancy. Finally, the last study, based on transcriptomic and epigenetic analyses, shows that KLF4 protects cTECs by activating the stress response, including autophagy, while reducing inflammation, apoptosis and epithelial-to-mesenchymal transition. In addition, we have developed a technique that allows, for the first time, the analysis of DNA-protein interactions in primary thymic TECs. These findings provide a better understanding of the cellular and molecular mechanisms regulating thymic function during and after pregnancy. The discovery of KLF4’s protective role in maintaining cTEC integrity opens promising avenues for preventing or slowing age-related thymic involution. Indeed, thymic aging precedes that of other organs, making older individuals more susceptible to infections, cancer, and reduced vaccine efficacy.