La douleur neuropathique est fréquente, invalidante et souvent difficile à traiter avec les médicaments dont nous disposons actuellement. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de ces douleurs et le développement de nouvelles thérapeutiques sont nécessaires. La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est une technique permettant d’évaluer l’excitabilité corticale et de moduler la douleur et pourrait ainsi constituer une piste intéressante. La sclérose en plaques (SEP) engendre fréquemment des douleurs neuropathiques et constitue la pathologie sur laquelle s’est focalisé ce travail. L’objectif de ce dernier était tout d’abord de définir précisément les caractéristiques des douleurs dans la SEP, ensuite de tester chez des sujets sains de nouvelles fréquences de TMS répétitives (rTMS) pour tenter d’améliorer et de mieux comprendre les effets antalgiques de cette technique et enfin, de réaliser une étude thérapeutique de l’effet de la rTMS chez des patients présentant des douleurs neuropathiques centrales en rapport avec une SEP. Durant la première partie de ce travail, nous avons conduit une enquête postale adressée à 1300 patients SEP qui a permis de montrer que 51% des patients présentaient des douleurs aux caractéristiques neuropathiques, 46% des migraines et que ces deux symptômes n’étaient pas indépendants mais semblaient médiés par des mécanismes distincts. La seconde partie de ce travail a débuté par une revue de la littérature concernant les mécanismes d’action de la rTMS utilisée à visée antalgique. Nous avons ensuite réalisé une étude impliquant 14 sujets sains, qui a permis de montrer qu’une nouvelle fréquence de rTMS, la stimulation theta burst prolongée continue (pcTBS), permettait d’obtenir une antalgie au froid plus importante que la rTMS classique à 10Hz après stimulation du cortex moteur primaire (M1) gauche. Chez ces sujets sains, l’effet antalgique n’était pas lié à une modulation de l’excitabilité du cortex moteur primaire ou à une majoration de la modulation de la douleur induite par une stimulation conditionnante. La dernière partie du travail est en cours. Elle correspond à un essai contrôlé, randomisé, en double aveugle, impliquant 3 groupes parallèles (rTMS à 10Hz, pcTBS et rTMS placebo ciblant le M1 gauche). Soixante-six patients SEP présentant des douleurs neuropathiques réfractaires seront inclus (22 par groupe). Ils bénéficieront d’une séance de rTMS par jour durant cinq jours consécutifs et seront suivis durant un mois. Le critère principal de jugement porte sur la variation de la douleur entre la semaine précédant les rTMS et le huitième jour après la première rTMS. Des objectifs secondaires physiopathologiques (imagerie et excitabilité corticale) impliquent l’inclusion de 40 patients SEP ne présentant pas de douleur (STIMASEP, NCT02059096). / Neuropathic pain is common, debilitating and often difficult to treat with the drugs we currently have. A better understanding of the pathophysiology of these pains and the development of new therapeutics are needed. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique for evaluating cortical excitability and modulating pain, and could be an interesting avenue. Multiple sclerosis (MS) frequently causes neuropathic pain and is the pathology on which this work has focused. The aim of the latter was first of all to precisely define the characteristics of pain in MS, then to test in healthy subjects new frequencies of repetitive TMS (rTMS) in an attempt to improve and better understand the analgesic effects of this technique and finally, to perform a therapeutic study of the effect of rTMS in patients with central neuropathic pain related to MS.During the first part of this work, we conducted a postal survey addressed to 1300 MS patients, which showed that 51% of patients had pain with neuropathic features, 46% of migraine headaches and that these two symptoms were not independent. but seemed to be mediated by distinct mechanisms.The second part of this work started with a review of the literature concerning the mechanisms of action of rTMS used for analgesic purposes. We then conducted a study involving 14 healthy subjects, which showed that a new frequency of rTMS, prolonged continuous theta-burst stimulation (pcTBS), made it possible to obtain a more important cold-pain treatment than the conventional 10 Hz rTMS. after stimulation of the left primary motor cortex (M1). In these healthy subjects, the analgesic effect was not related to a modulation of the excitability of the primary motor cortex or to an increase in the modulation of pain induced by conditioning stimulation.The last part of the work is in progress. It consists of a randomized, double-blind controlled trial involving 3 parallel groups (10 Hz rTMS, pcTBS and placebo rTMS targeting the left M1). Sixty-six MS patients with refractory neuropathic pain will be included (22 per group). They will receive one rTMS session per day for five consecutive days and will be followed for one month. The primary endpoint is variation in pain between the week prior to rTMS and the eighth day after the first rTMS. Secondary physiopathological objectives (imaging and cortical excitability) imply the inclusion of 40 MS patients presenting no pain (STIMASEP, NCT02059096).

Nous ne pouvons tout voir. L'attention, notre capacité à filtrer et moduler les informations, nous permet d'interagir de façon efficace avec le monde. Nous avons utilisé une technique non-invasive de modulation de l'activité cérébrale, la Stimulation Magnétique Transcrânienne (SMT) pour manipuler l'activité d'une région clé du réseau de l'attention spatiale, le champ oculomoteur frontal (FEF) droit. L'accent est mis sur les connexions anatomiques observées en IRM de diffusion sous-tendant la modulation de la perception visuelle. Après avoir présenté nos connaissances tirées de données comportementales, physiologiques et anatomiques ainsi que les techniques utilisées, nous présentons nos études qui montrent une amélioration des performances visuelles après des impulsions simples ou des trains d'impulsions de SMT à une fréquence spécifique (30Hz) appliqués sur le FEF droit juste avant l'apparition d'une cible visuelle. Nous examinons ensuite si des différences interindividuelles de connectivité anatomique influencent la modulation perceptive induite par SMT. Nous décrivons un faisceau fronto-tectal qui connecte le FEF avec le colliculus supérieurs et montrons que la probabilité de connexion entre ces deux régions dans l'hémisphère droit influence la contribution du FEF sur la détection visuelle. Nous décrivons aussi les trois branches du faisceau longitudinal supérieur et démontrons l'influence de la 1ère branche dans l'hémisphère droit sur la modulation visuelle induite par des trains de SMT à 30 Hz. Ces résultats suggèrent un rôle important de la connectivité anatomique dans la possibilité de synchroniser les aires d'un réseau à une fréquence spécifique. / We are unable to see everything. Attention, our ability to filter, select and modulate information, allows us to interact efficiently with the world. We employed a non-invasive brain stimulation technique, the Transcranial Magnetic Stimulation (TMS), to manipulate in humans the activity of a key area of the attentional network, the right Frontal Eye Field (FEF). Our work focuses on the characterization with diffusion MRI of anatomical connections and their role underlying the modulation of visual perception. We first introduce previous behavioral, physiological and anatomical findings and the techniques used in our work. We then present evidence showing an improvement of visual performances tied to activity patterns consisting in either single pulses or frequency-specific rhythmic TMS bursts (30Hz) applied over the right FEF, prior to the onset of a visual target. We also examine whether inter-individual differences in white matter connectivity could influence the modulatory role that the FEF exerts on visual perception. We describe a fronto-tectal pathway connecting the FEF with the superior colliculus and show that the probability of connection between these two sites in the right hemisphere influences the FEF contributions to visual detection. We also characterize the three branches of the superior longitudinal fasciculus connecting frontal and parietal lobes and demonstrate an influence of its first branch in the right hemisphere on visual modulation induced by frequency-specific TMS bursts. Our results suggest a crucial role in the modulation of visual perception of the anatomical connectivity to synchronize areas of a network at a specific frequency.

L’entrainement mental (EM) par imagerie motrice (IM), qui consiste à simuler mentalement une action sans production motrice, constitue un stimulus efficace pour l’amélioration de la force maximale volontaire. Si aucun retour afférent sensitif n’est présent au cours d’une tâche d’IM, il n’en reste pas moins qu’une activation du cortex somatosensoriel est reportée. En effet, l’efficacité de l’IM repose en partie sur une interaction entre les voies motrices et les voies sensitives. Ainsi, il apparait raisonnable de penser que l’ajout de retours afférents sensitifs pendant l’IM pourrait potentialiser les effets de cette dernière et donc améliorer la performance motrice. L’objectif de cette thèse était d’analyser les mécanismes nerveux impliqués dans l’imagerie motrice combinée à la stimulation somatosensorielle. Dans notre première étude, nous avons montré que l’ajout d’une stimulation somatosensorielle des afférences Ia pendant une tâche d’imagerie pouvait potentialiser l’excitabilité corticospinale. Notre deuxième étude n’a cependant pas permis de mettre en évidence une meilleure efficacité d’un entrainement en imagerie motrice combinée à la stimulation somatosensorielle comparativement à un entrainement par imagerie motrice ou par stimulation somatosensorielle seules sur la force maximale volontaire. Enfin, notre troisième étude suggère que cette apparente inefficacité de la stimulation somatosensorielle à potentialiser les effets de l’imagerie, pourrait être en partie liée à un conflit entre l’activation du réseau neuronal en imagerie et l’activation de mécanismes corticaux suite aux retours afférents induits par la SS. / Mental training, which involves mentally simulating an action without motor output, is an effective stimulus to improve the maximal voluntary contraction. If only the motor pathway is activated, an activation of the somatosensory cortex is observed despite the lack of afferent feedback. Indeed, the motor imagery task efficiency is based in part on an interaction between motor and sensory pathway. Thus, it’s seems reasonable to think that the addition of sensory afferent feedback during motor imagery could potentiate the motor imagery effects and thus improve motor performance. In our first study, we showed that the addition of somatosensory stimulation of Ia-afferents during a motor imagery task could potentiate corticospinal excitability. Our second study, however, did not show a better efficacy of a mental training combined with somatosensory stimulation compared to a mental training or a somatosensory stimulation training alone on the maximal voluntary contraction. Finally, our third study suggests that this apparent inefficiency of somatosensory stimulation to potentiate the effects of motor imagery may be partly related to a conflict between the activation of the neuronal network in imaging and the activation of cortical mechanisms following the afferents feedbacks induced by the somatosensory stimulation.

Les connaissances actuelles de la physiopathologie de la migraine ne permettent pas encore de déterminer avec exactitude le processus pathologique à lorigine de lactivation du système trigémino-vasculaire conduisant à la céphalée migraineuse. Certains arguments sont en faveur danomalies fonctionnelles du cortex cérébral à même denclencher le processus de la crise de migraine. Parmi ces anomalies, une hypersensibilité sensorielle a été décrite de longue date et a conduit à un important travail en neurophysiologie clinique. Ainsi lutilisation des techniques de potentiels évoqués a abouti à divers résultats dont le plus reproductible consiste en un déficit dhabituation des réponses évoquées corticales lors de stimulations sensorielles répétées chez les migraineux en période intercritique. Comprendre lorigine du déficit dhabituation retrouvé chez les migraineux devrait permettre de préciser le rôle du cortex cérébral dans la cascade dactivation menant à la crise de migraine. Nous avons utilisé la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr) chez les migraineux afin de moduler lexcitabilité des cortex visuel et moteur, en enregistrant ses effets respectivement sur les potentiels évoqués visuels et moteurs. La SMTr a ainsi permis détudier lorigine du déficit dhabituation des potentiels évoqués corticaux retrouvé en période intercritique chez les migraineux. Ce déficit dhabituation des réponses corticales semble provenir dun niveau réduit de préactivation corticale mais également dune activité réduite des interneurones inhibiteurs corticaux. Par ailleurs, ce déficit dhabituation ne semble pas être un élément pathogénique prépondérant dans la mesure où sa seule présence chez les sujets sains ne permet pas den faire des migraineux. Il pourrait correspondre soit à un épiphénomène, soit à un des éléments étiopathogéniques de la migraine, au même titre que la prédisposition génétique, les troubles du métabolisme mitochondrial, Il est vraisemblable que le poids relatif de chacun de ces éléments étiopathogéniques participe à lhétérogénéité des migraines.

This doctoral thesis aimed at better understanding the contribution of sleep, Targeted Memory Reactivation and transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) on the consolidation of neutral and emotional memories. In the first part of this work, we found that REM-enriched naps and more specifically rapid eye movement density is associated with the consolidation of sad stories, suggesting a possible implication of Ponto-Geniculo-Occipital (PGO) waves in the consolidation of sad information. In addition, we observed an increase in emotional reactivity during re-exposure to the sad story following a REM-enriched nap. We postulate that REM sleep favored the consolidation of the emotionalsalience of the sad memories, leading to exacerbated emotional reactivity during re-exposure. We also investigated the impact of TMR during NREM sleep on the consolidation of neutral and negative word pairs leanred with a specific sound. We found an equal benefit of the TMR procedure on neutral and emotional material, suggesting that emotion does not modulate the selective enhancing effect of TMR during NREM sleep. In an additional study, we tested the impact of verbatim presentation of the pairs of words during NREM sleep and did not find the memory benefits of TMR. We ascribed the absence of TMR memory benefit to the detrimental effect of the auditory presntation of the second word which impaired the memory reactivation processes initiated by the presentation of the first word. Together, theseresults indicate the crucial role of a sensitive plastic time window necessary for the successful processes of memory reactivation during sleep. Finally, we evaluated how the combination of tDCS and TMR procedure during a wakeful rest consolidation interval benefits memory consolidation. We found that TMR alone led to selective memory benefits for cued word pairs. When the TMR procedure was combined with either right-anodal or left anodal tDCS, we observed a significant improved global learning, suggesting that tDCS does not potentiate but overshadows the TMRprocedure. Altogether, these studies offer new perspectives in the field of memory consolidation. More specifically, the application of an alternating current during post-learning sleep concomitantly to a TMR procedure might favor the specific brain oscillations involved in successful memory reactivation, and might enhance the associated memory gains. / Doctorat en Sciences psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

De tout temps, les humains ont cherché différents moyens pour améliorer leur quotidien. Avec les avancées technologiques actuelles, cette quête s’en trouve facilitée, notamment dans la volonté d’accroître leurs capacités cognitives et/ou motrices. La neuro imagerie permet dorénavant de renseigner les aires cérébrales activées lors de différentes tâches fonctionnelles. Il est aussi possible de moduler l’activité cérébrale en stimulant localement le cerveau avec de faibles courants électriques. Une des techniques les plus répandues à cet effet est appelée tDCS pour transcranial direct current stimulation. Il s’agit en fonction de la polarité du courant induit de moduler à la hausse (stimulation anodale) ou à la baisse (stimulation cathodale) l’excitabilité cortico-spinale en dépolarisant ou en hyperpolarisant la membrane des neurones, respectivement. Malgré une démocratisation grandissante de la neuromodulation via tDCS, les résultats rapportés par la communauté scientifique sont relativement hétérogènes. Les travaux initiés au début des années 2000 sont remis en cause par des résultats actuels faisant état d’une variabilité inter et intra individuelle assez importante. Cette pierre d’achoppement nécessite de développer de nouveaux protocoles d’application de la tDCS. Dans cette thèse, nous avons étudié plusieurs modalités d’application de la tDCS afin d’accroître la persistance des effets neuroplastiques induits et d’augmenter les performances comportementales. Deux études ont été menées afin de révéler dans un premier temps les apports induits par le couplage tâche motrice-tDCS pour ensuite mettre en avant les effets cumulatifs de la répétition de sessions de tâche motrice-tDCS avec pré conditionnement sur la performance motrice. La première étude à travers l’utilisation de la spectroscopie dans le proche infrarouge a permis de rapporter des changements hémodynamiques distincts subséquents au couplage tâche motrice-tDCS par rapport à des protocoles tDCS plus conventionnels. La primauté de l’utilisation concomitante de la tDCS à la tâche motrice a été révélée par la moindre activation du cortex sensorimoteur durant la stimulation ainsi que par une activation cérébrale retardée accrue qui pourrait représenter une réorganisation neuroplastique. La seconde étude s’est intéressée aux effets de la polarité du conditionnement lors de sessions répétées avec comme objectif d’améliorer l’apprentissage et la rétention du système sensorimoteur. Le conditionnement par tDCS était plus propice lors de sessions répétées à engendrer des performances motrices supérieures contrairement à la condition sham. La polarité cathodale engendrait une persistance prolongée. Les premiers résultats de ces travaux de thèse ont permis de défendre l’usage concomitant de la tDCS avec la tâche motrice. De futures recherches sont nécessaires afin d’étudier le transfert de ces résultats dans le monde de l’entraînement ainsi que celui de la réhabilitation. / Historically, humans have sought various ways to improve their daily lives. With the current technological advances, this quest is facilitated, especially in the desire to increase their cognitive and / or motor skills. Neuro imagery now makes it possible to inform the areas activated during different functional tasks. Today, it is now possible to modulate brain activity by stimulating the brain locally with weak electrical currents. One of the most common techniques for this purpose is called tDCS for transcranial direct current stimulation. The polarity of the induced current (anodal or cathodal stimulation) allows to modulate upward or downward cortico-spinal excitability by depolarizing or hyperpolarizing the membrane of the neurons, respectively. Despite a growing interest of neuromodulation techniques via tDCS, the results reported by the scientific community are relatively heterogeneous. The work initiated at the beginning of the 2000s is called into question by current results showing a rather large inter and intra variability. This stumbling block requires the development of new protocols for the application of anodal tDCS (atDCS). In this thesis, we were interested in optimizing atDCS protocols in order to increase the persistence of the induced-neuroplastic effects and to increase the behavioral performances. Two studies were carried out in order to first reveal the impact from the motor task/atDCS coupling and then to highlight the cumulative effects of multiple motor-tDCS task sessions with priming atDCS on motor performance. The first study through the use of near infrared spectroscopy allowed to report various hemodynamic changes subsequent to the motor task/atDCS coupling with respect to independent and controlled stimulation protocols. The primacy of the concomitant use of tDCS with the motor task was revealed by the slightest activation of the sensorimotor cortex during stimulation and by an increased delayed cerebral activation which could represent a neuroplastic reorganization. The second study examined the effects of repeated atDCS sessions with anoadal or cathodal tDCS priming in order to improve the learning and retention gains of the sensorimotor system. TDCS priming was more favorable for repeated atDCS sessions to generate higher motor performances contrary to sham. The cathodal polarity produced prolonged persistence. The major findings of this work allow to support the concomitant use of atDCS with the motor task. Future research is needed to study the transfer of these results into the fields of coaching and rehabilitation.

Le pouce opposable de la main joue un rôle essentiel dans le comportement humain, permettant une prise bien plus précise que celle des singes avec les pouces opposables. Comment le cerveau contrôle t-il les mains aussi précisément? Dans le cadre de cette thèse, nous avons étudié comment différentes régions du cerveau dédiées au contrôle moteur, en particulier le cortex moteur (M1) et l’aire motrice supplémentaire (AMS), contribuent à une pince pouce-index précise. Les résultats de nos études révèlent que des neurones dans l’AMS, en complément de ceux dans M1, communiquent directement avec les motoneurones de la moelle épinière contrôlant les muscles de la main. De plus, SMA communique aussi efficacement que M1 avec les muscles de la main, alors que chez le singe, celle avec M1 est plus efficace. Cette différence fonctionnelle dans la voie AMS-muscles entre le singe et l’Homme pourrait expliquer la plus grande capacité de ce dernier à contrôler finement la force produite par les doigts. / The human hand's opposable thumb plays a large role in human behavior, allowing for a grip far more precise than that of monkeys with opposable thumbs. However, it isn't well understood how the brain controls the hands in such a precise way. In these studies, we investigate how different parts of the brain dedicated to motor tasks, in particular the motor cortex (M1) and the supplementary motor area (SMA), contribute to a precise thumb-index finger grip. Our experiments suggest that some neurons in the SMA, in addition to those well-described in M1, may connect directly to the motoneurons in the spinal cord controlling the hand muscles. Moreover, we found that SMA communicates with the hand muscles as efficiently as M1, while in monkeys, SMA communicates less efficiently than M1. This functional difference in the SMA-muscles pathway between monkey and human may account for the higher capacity of the latter to precisely control the force produced by digits.

Il existe différents facteurs pouvant altérer la récupération fonctionnelle de patients souffrant de traumatismes orthopédiques (TO), dont le fait de subir un traumatisme craniocérébral (TCC) concomitant. Le profil de traumatismes combinés (TCC et TO) a principalement été étudié en contexte de blessures jugées sévères (TCC modéré/sévère et multiples fractures), notamment dans un souci de maximiser la récupération de ces patients et le déploiement des ressources médicales. Par ailleurs, la littérature demeure limitée en ce qui a trait à l’impact de subir un TCC en contexte de blessures jugées moins sévères, soit un TCC léger (TCCL) et une fracture isolée (un seul os fracturé), bien qu’il s’agisse de deux blessures à très forte incidence et qu’elles partagent diverses similarités (p.ex. : mécanismes d’accidents et physiologiques communs). Ainsi, la présente thèse s’est spécifiquement intéressée à cette population aux prises avec une fracture isolée avec, ou sans, TCCL concomitant. Dans un premier temps, les travaux de la thèse ont permis d’investiguer la fréquence de TCCL concomitant en contexte de fracture isolée (article 1) ainsi que son impact sur la récupération post-fracture selon diverses mesures cliniques (articles 2, 3, 4). Les résultats ont démontré que le TCCL était fréquent, quoique fortement sous-diagnostiqué, chez des patients vus au département d’urgence (DU) pour une fracture isolée et que sa présence avait un impact significatif sur le niveau de douleur perçu, le délai pour retourner au travail et le risque de développer de l’ossification hétérotopique (forme de complications orthopédiques). Dans un deuxième temps, la présente thèse a utilisé une approche théorique (article 5) et clinique (article 6) afin d’étudier les mécanismes physiologiques sous-tendant la perception de douleur, symptôme clé suite à une fracture, dans un souci de limiter les risques de chronicisation de la douleur et de proposer des méthodes d’intervention ciblées selon la population étudiée. Les travaux ont notamment mis en lumière une association entre l’intensité de douleur rapportée par des patients en phase aiguë post-fracture et le degré d’atteintes des mécanismes d’excitabilité corticale du cortex moteur primaire mesurées par l’entremise de la stimulation magnétique transcranienne (SMT). Enfin, sur la base d’évidences théoriques soulevées dans un article de revue de la présente thèse, il semble y avoir une pertinence dans l’utilisation de la SMT auprès de la population orthopédique comme méthode d’investigation et d’intervention, considérant sa capacité à cibler les mécanismes physiologiques impliqués dans la transition de la douleur aiguë à la douleur chronique. / A variety of factors can affect the functional recovery of patients with an orthopedic trauma (OT), including concomitant traumatic brain injuries (TBI). The recovery profile of patients with combined traumas (OT and TBI) has been studied primarily in the context of severe injuries (moderate/severe TBI and multiple fractures), in order to maximize recovery and medical resources. On the other hand, there is limited evidence on the impact of concomitant TBI in the context of milder injuries, such as in patients sustaining a mild TBI combined with an isolated limb fracture, despite both injuries being highly prevalent and sharing various similarities (e.g., overlapping injury mechanisms and physiological mechanisms). The current thesis sought to bridge this knowledge gap via a multifaceted approach. We first investigated the risk of sustaining a concomitant mild TBI in patients with an isolated limb fracture (article 1) as well as its impact on post-fracture recovery according to various clinical measures (articles 2, 3, 4). The results showed that mild TBI was frequent, although highly underdiagnosed, in patients seeking care for an isolated limb fracture in the emergency department. Moreover, the presence of a concomitant mild TBI had a significant detrimental impact on the level of perceived pain, on return to work delays, and on the risks of developing heterotopic ossification (a type of orthopedic complication). Secondly, this thesis used a theoretical (article 5) and a clinical (article 6) approach to study the physiological mechanisms underlying pain perception, a key symptom following a fracture, in order to limit the risks for pain chronification and to propose intervention methods tailored to the studied population. In particular, results highlighted an association between pain intensity as perceived by patients in the acute phase post-fracture and the degree of cortical excitability impairments of the primary motor cortex, as measured by transcranial magnetic stimulation (TMS). Finally, based on theoretical evidence highlighted in a review article included in this thesis, there are evidence supporting the use of TMS in a traumatically injured population as a method to investigate and intervene given its ability to target key physiological mechanisms involved in the transition from acute to chronic pain.