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Thesis (M.S.)--Virginia Polytechnic Institute and State University, 1993. / Vita. Abstract. Includes bibliographical references (leaves 41-47). Also available via the Internet.

Thesis (M.S.)--Virginia Polytechnic Institute and State University, 1991. / Vita. Abstract. Includes bibliographical references (leaves 53-60). Also available via the Internet.

Thèse--Liège. / Includes bibliographical references.

Thèse--Liège. / Includes bibliographical references.

L'organisme synthétise les lipides de novo au niveau hépatique, les transforme en triglycérides, et les stocke dans le tissu adipeux. Les lipides servent à de nombreuses fonctions biologiques essentielles, telles la synthèse de membrane ou d'hormone, mais aboutissent à un excès de masse corporelle lorsqu'il y a déséquilibre. L'acide gras synthase (FAS) est une enzyme clé de la lipogenèse. Elle synthétise le palmitate à partir d'acétyl-CoA et de malonyl-CoA en présence de nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH). Comprendre ses mécanismes de régulation est important dans l'optique de moduler son activité. La FAS est régulée positivement par la triiodothyronine (T₃) et l'insuline, l'effet est inhibé par les MCFA. La régulation est essentiellement transcriptionnelle. Muter le gène FAS, afin de l'éteindre, est létal. L'inhibition partielle à l'aide d'agents tel le C75 serait donc préférable. Malheureusement, en plus d'avoir des effets anorexiques réversibles pour C75, ces agents ont des effets neurotoxiques dévastateurs. L'inhibition partielle de la FAS par des nutriments, tels les acides gras à chaîne moyenne (MCFA), serait une solution. Le présent projet propose d'élucider les mécanismes moléculaires par lesquels les hormones modulées par la diète, telles l'insuline et la triiodothyronine T₃, influencent l'activité de la FAS et comment les MCFA inhibent cette stimulation hormonale. Comme l'effet hormonal ne semble pas être totalement transcriptionnel et qu'une implication du glucose au niveau post-transcriptionnel a aussi été suggérée, nous avons analysé l'effet de l'insuline et de la T₃ sur la stabilisation des ARN messagers et sur l'activité enzymatique de la FAS en utilisant des milieux à haute ou basse concentration en glucose. Cependant, nous n'avons pas observé de différence significative, peu importe la concentration de glucose dans le milieu de culture. Des études préalables ont aussi démontré un rôle de la phosphorylation sur la régulation transcriptionnelle de la FAS par l'insuline et le T₃. Nous avons investigué ce rôle sur l'activité de la FAS à l'aide d'inhibiteurs spécifiques. En utilisant PD98058, un inhibiteur spécifique de MEK, nous avons observé une implication de Erk1/2 dans l'induction de FAS. Avec LY 294002, un inhibiteur spécifique de PI3Kinase (PI3K), nous observons une inhibition de la FAS en présence de T₃, ce qui impliquerait la voie PI3K dans l'activation de la FAS induite par la T₃. Des études préliminaires ont montré que l'inhibition de la FAS par les MCFA se faisait très rapidement. Une courbe d'inhibition en fonction du temps a été effectuée et a révélé une inhibition dans les premières 30 minutes d'exposition. Des études de captation ont montré que les MCFA étaient absorbés par les hépatocytes. Un profil lipidique a montré que les MCFA sont métabolisés pour se retrouver dans la fraction lipidique correspondant aux triglycérides, qui nous a donné une idée des voies métaboliques empruntées. L'acide bétulinique, un inhibiteur de la CPTl, ainsi que l'Etomoxir, un inhibiteur de la DGAT, ne semble pas avoir d'effet sur l'inhibition de la FAS induite par les MCFA en présence d'insuline et de T₃, contrairement à la Triacsin C, un inhibiteur des acyl-CoA synthases, qui abolit l'effet inhibiteur. En dernier point, nous avons vérifié l'impact de la famille des « scavenger receptors » de classe B tels que SR-BI dans le transport sélectif et la captation de MCFA par la cellule. Ces derniers ne semblent aucunement impliqués dans le transport des MCFA contrairement à nos attentes. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : FAS, MCFA, Acyl-CoA, Insuline, T₃

Due to the seasonal nature of E. coli O157:H7 shedding and of hormone production by the thyroid gland, two studies were initiated to determine whether chemical inhibition of the thyroid gland influences fecal shedding of Escherichia coli O157:H7. Twenty-four crossbred sheep (68.6 kg BW) were randomly assigned to pen and either 0.0 mg/kg BW PTU or 20 mg/kg BW PTU for 5, 11, or 14 days. Sheep were experimentally infected (d 0) with E. coli O157:H7 11 days prior to PTU treatment. Fecal and serum samples were collected for bacterial enumeration and for analysis of T3 and T4, respectively. Sheep were humanely euthanized and tissue and content samples were collected from the rumen, ileum, colon and rectum. Detection of E. coli O157:H7 increased toward the terminal end of the GI tract. In the treatment group, serum T3 levels decreased to an overall lower level than the control group. A correlation was seen between T3 levels and daily O157:H7 bacterial shedding (P=0.003; r=0.37). In experiment 2, 12 growing lambs (41.04 kg BW) were exposed to either 0.0 mg/kg BW PTU or 40 mg/kg BW PTU for 21 days. Fecal samples were collected for analysis of generic E. coli and body weights were recorded on days 0, 7, 14, and 21. Feed intake was recorded throughout the experiment. Animals were experimentally infected with E. coli O157:H7 on day 15. Sheep were humanely euthanized on day 21 and GI tract tissue and content was collected from the rumen, ilium, colon and rectum. A date by treatment interaction was observed for T4 (P=0.0016) and hormone levels decreased in treated animals. Thyroxine and E. coli O157:H7 display a multivariate treatment (P=0.0005) and date effect (P=0.0174) but no significant interaction. Triiodothyronine and E. coli O157:H7 shedding have a slight date trend (P=0.065) but no significant treatment or treatment by date interaction. Generally, the treatment group shed genreric E. coli at higher levels throughout the study period with slightly more than a log count difference between groups at the last collection point (control = 3.8 CFU/gram of feces (log10); treatment = 4.9 CFU/gram of feces (log10)). Results from these experiments suggest that correlations exist between both E. coli O157:H7 and generic E. coli shedding in sheep.

A number of experimental studies have implied a link between diabetes-induced lipid accumulation in the myocardium and the development of cardiomyopathy. Since diabetics excrete large amounts of myo-inositol which is a lipotropic agent, this study was undertaken to investigate the effects of myo-inositol on the elevated myocardial lipid levels and the depressed cardiac performance of diabetic rats. Diabetes was induced in female Wistar rats (190-215 g) with streptozotocin (STZ) (55 mg/kg, i.v.). Three days after diabetes induction, myo-inositol was administered in the drinking water (2.5 g/kg/day) for a 8 week period. Untreated diabetics exhibited a loss of body weight, hyperglycemia, hypoinsulinemia and hypothyroidism. These effects were not altered after myo-inositol treatment. STZ-diabetes also produced a significant elevation of plasma and myocardial triacylglycerol, cholesterol and phospholipid. Myo-inositol treatment decreased these lipid levels. In addition, hearts from diabetic animals had a decreased ability to develop left ventricular developed pressure (LVDP) and both the rate of pressure rise (+dP/dt) and the rate of pressure decline (-dP/dt) were also reduced. Hearts from myo-inositol-treated diabetic animals showed a partial but definite improvement of cardiac function. As diabetes-induced hypothyroidism was not altered after myo-inositol supplementation, a combination treatment of both myo-inositol (2.5 g/kg/day, p.o. daily) and T₃ (30 ug/kg/day, s.c. daily) was then undertaken to determine whether heart function of diabetic rats could be further improved. STZ-diabetic rats were characterized by a loss of body weight, hyperglycemia and hypoinsulinemia; none of which were altered by either T₃ or myo-inositol plusT₃ treatment. T₃ treatment normalized the thyroid state of diabetic animals as shown by Tahiliani and McNeill (1984). However, plasma and myocardial triacylglycerol, cholesterol and phospholipid levels of diabetic rats either remained elevated or were further increased with T₃ or myo-inositol plus T₃ treatment. In addition, T₃ treatment alone did not prevent cardiac dysfunction in diabetic rats. There was, however, some improvement in heart function in the groups treated with both myo-inositol and T₃, but the improvement was not as pronounced as with myo-inositol treatment alone. / Pharmaceutical Sciences, Faculty of / Graduate