Le locus CDKN2A/B contient le gène codant le suppresseur de tumeur p16INK4a. Des études d’association de gènes ont identifiées que le locus CDN2A/B est associé à un risque de développement de maladies inflammatoires, dans lesquelles les macrophages jouent un rôle important. Les macrophages constituent une population cellulaire hétérogène dont la forme d’activation et les fonctions sont déterminées par les signaux environnants. Les cytokines Th1, tel que l’interféron gamma, et les antigènes bactériens, tel que le lipopolysaccharide, induisent une activation classique ou M1 des macrophages alors que les cytokines Th2, telles que les interleukines 4 et 13, induisent une activation alternative ou M2 des macrophages. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués dans l’acquisition de ces phénotypes sont encore mal connus. Cette étude montre que l’absence d’expression de p16INK4a (p16-/-) inhibe la réponse inflammatoire et favorise l’activation alternative des macrophages primaires murins in vitro. Afin de déterminer la relevance de ces observations in vivo, la fonction de p16INK4a dans les macrophages a été étudiée chez la souris lors d’une infection parasitaire, dans laquelle le rôle des macrophages alternatifs est connu, puis au cours du développement de l’athérosclérose dans lequel le rôle des macrophages alternatifs reste à déterminer, en utilisant la transplantation de moelle osseuse. Les souris transplantées avec de la moelle osseuse p16-/- présentent une induction de l’expression génique des marqueurs de macrophages alternatifs dans le foie après infection parasitaire, démontrant que p16INK4a influence l’activation des macrophages in vivo. Cependant, l’absence de p16INK4a dans les cellules hématopoïétiques n’influence pas le développement de l’athérosclérose dans nos conditions expérimentales. Enfin, l’invalidation de l’expression de p16INK4a par ARN interférence dans les macrophages primaires humains et la mesure d’expression de p16INK4a dans les macrophages isolés du tissu adipeux de patient obèses montrent que l’absence de p16INK4a favorise un phénotype alternatif des macrophages proche de celui des macrophages du tissu adipeux. Ces travaux de recherche identifient p16INK4a comme modulateur de l’activation des macrophages murins et humains. Mots clés : CDKI-activation alternative-inflammation-infection parasitaire-athérosclérose-obésité. / The CDKN2A/B locus, which contains the tumor suppressor gene p16INK4a, is associated with an increased risk of age-related inflammatory diseases, such as cardiovascular disease and type 2 diabetes, in which macrophages play a crucial role. Activation state and functions of macrophages are profoundly affected by environmental cytokines and microbial products. Indeed, Th1 cytokines, such as interferon gamma, and lipopolysaccharide induce a classical activation phenotype whereas Th2 cytokines, such as inteleukins 4 and 13, induce an alternative activation phenotype. However, the molecular mechanisms underlying the acquisition of these phenotypes are not well defined. In this study, we show that p16INK4a-deficiency (p16-/-) skews murine macrophages towards an alternative activation in vitro. The influence of p16INK4a-deficiency on macrophage activation in vivo was investigated using bone marrow transplantation, first in a parasite infectious model in which the role of alternatively activated macrophages is well characterized, then during atherosclerosis development, in which the role of alternatively activated macrophages is undefined. While mice transplanted with p16-/- bone marrow displayed higher hepatic marker expression levels of alternative activation upon parasite infection, no effect was observed on atherosclerosis development in our experimental conditions. Finally, confirming the data obtained in p16-/- macrophages, silencing of p16INK4a with siRNA in human blood-monocyte-derived macrophages also resulted in the induction of alternative activation. In addition, analysis of human adipose tissue macrophages from obese patients, which are typically alternatively activated, showed that p16ink4a expression levels were lower in ATM than in monocyte-derived macrophages of the same subjects. These findings identify a novel role for the tumor suppressor p16INK4a as modulator of murine and human macrophage activation. Keywords: CDKI-alternative activation-inflammation-parasite infectious-atherosclerosis-obesity.