京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(農学) / 甲第22494号 / 農博第2398号 / 新制||農||1076(附属図書館) / 学位論文||R2||N5274(農学部図書室) / 京都大学大学院農学研究科応用生命科学専攻 / (主査)教授 小川 順, 教授 栗原 達夫, 教授 加納 健司 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Agricultural Science / Kyoto University / DFAM

La consommation d'aliments riches en ellagitannins (ETs) pourrait être associée principalement à la prévention des maladies cardiovasculaires et la régulation des cancers hormono-dépendants. Néanmoins, les ETs ne sont pas biodisponibles en tant que tel et, après avoir été partiellement transformés en acide ellagique (EA) dans le tractus gastro-intestinal (GI) supérieur, ils sont métabolisés dans le côlon par la flore intestinale en urolithines, un groupe de molécules plus biodisponibles et bioactives qui peuvent persister jusqu'à 4 jours à des concentrations relativement élevées dans le plasma et l'urine. La variabilité de l'excrétion des urolithines dans l'urine est importante et à partir d'un échantillon de population de 26 volontaires sains, trois groupes principaux d'individus ont pu être distingués : "faible ou non-excréteur d'urolithin », « Excréteur prédominant d'UA et dérivés» et « Excréteur prédominant d'UB et dérivés»". Ces groupes ont également été observés en considérant la cinétique totale d'excrétion sur une période de 4 jours après ingestion du jus et à des périodes différentes tout au long d'une année. Bien que les variabilités inter-et intra-individuelles soient relativement élevées, les individus conservent leur statut au cours des différentes périodes d'intervention même en modifiant les quantités d'ETs ingérées. L'analyse par UPLC-PDA/ESI-Q-TOF/MS2 a permis d'attribuer hypothétiquement une identité à 15 autres métabolites d'ETs dans l'urine, mais le profilage métabolomique n'a pas permis de discriminer d'autres composés exceptés les dérivés d'UA ou d'UB. La fermentation in-vitro des ETs et EA, par les matières fécales a montré une voie métabolique spécifique qui débouche sur la production d'UA. Néanmoins, les métabolites excrétés in vivo sont beaucoup plus complexes ce qui met en évidence de fortes interactions entre le système excréteur de l'hôte et la composition du microbiote intestinal. La recirculation hépatique suivie par une re-conversion des métabolites de phase II dans le côlon permettrait d'expliquer l'excrétion d'UB chez certains volontaires. L'écologie spécifique de la flore intestinale évaluée par la méthode des empreintes PCR-DGGE a permis d'identifier quelques microorganismes associés à une plus grande capacité de bioconversion des ETs en urolithins / Consumption of dietary ellagitannins (ETs) could be associated mainly with prevention of cardiovascular diseases and regulation of hormone-dependent cancers. Nonetheless, ETs are not bioavailable as such; therefore, after being partially converted into ellagic acid (EA) in the upper gastrointestinal (GI) tract, they undergo sequential bioconversion in the colon by gut microbiota into urolithins, a more bioavailable and bioactive group of molecules that persist up to 4 days at relatively high concentrations in urine. Variability of urolithin excretion in urine is high and three main groups, “no or low urolithin excreters,” “predominantly UA derivatives excreters” and “predominantly UB derivatives excreters,” were observed on a cohort of 26 healthy volunteers. These categories were also unambiguously observed following the total excretion of main ETs' metabolites over a 4 day period after ingesting one shot of juice, and at different periods of time along one year. Although relatively high inter- and intra-individual variabilities were observed, individuals preserved their status during various intervention periods with different amounts of ETs ingested. UPLC-PDA and ESI-Q-TOF/MS1 and MS2 allowed the tentative assignment of an identity to 15 other ETs metabolites in urine, but this profiling did not allow the discrimination of any other compounds aside from UA or UB derivatives. In-vitro fermentation of ETs and EA with fecal stools showed a specific metabolic pathway ending in the production of UA. Nonetheless, metabolites excreted in-vivo are much more complex, highlighting strong interactions between host excretory system and composition of gut microbiota. Hepatic recirculation and additional bioconversion of Phase II metabolites in the colon may explain predominant excretion of UB in some volunteers. Microbiota ecology assessed by PCR-Denaturing Gradient Gel Electrophoresis (DGGE) fingerprint method allowed the association of some microorganism species to higher capacity of bioconversion of dietary ETs into urolithins.Key words: Ellagitannins, blackberry, urolithin, colonic metabolites, ETs degradation patterns, gut microbiota, gastrointestinal tract,

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