Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2009. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse--Méd.--Reims, 1976. N°: N° 93. / Bibliogr. f. 153-175.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. 209-259. Publié aussi en version électronique.

La sténose aortique calcifiante est la maladie cardiovasculaire la plus commune dans les pays développés après la maladie coronarienne et l’hypertension artérielle systémique. L’évaluation de la sévérité hémodynamique de la sténose aortique est très simple sauf lorsqu’il existe une discordance entre les indices échocardiographiques de sévérité, ce qui est le cas chez 30 à 60% des patients. L’occurrence de cette discordance est bien connue et acceptée dans le cas des patients avec bas débit avec ou sans diminution de la fraction d’éjection. Par contre chez les patients avec un débit cardiaque normal, cette discordance est attribuée à des erreurs de mesure et la sténose est considérée comme non-sévère. Or, nous avons montré récemment qu’au moins 50% des patients dans cette situation pouvaient avoir une sténose aortique sévère et le besoin de subir un remplacement valvulaire aortique afin d’éviter un devenir très sombre. Cette discordance pourrait être fortement liée à la concomitance d’une hypertension artérielle systémique et/ou d’une compliance artérielle diminuée. La présence d’un ou deux de ces facteurs pourrait pseudo-normaliser le gradient transvalvulaire et ainsi masquer la sévérité de la sténose aortique. Notre équipe a d’ailleurs récemment démontré que les patients avec hypertension artérielle systémique ou une compliance artérielle diminuée avaient une sténose aortique moins sévère évaluée par échocardiographie alors que la quantité de calcium, mesuré par tomodensitométrie, sur la valve aortique était identique à celle des patients normotendus et avec une compliance normale. Malheureusement dans cette étude, les mesures de pression artérielle et de compliance étaient faites uniquement au niveau périphérique. Nous avons émis l’hypothèse que le calcul de la compliance centrale expliquerait mieux la discordance entre les marqueurs échocardiographiques de sévérité de la sténose aortique chez des patients normotendus. Nous avons donc réalisé une étude chez 224 patients avec sténose aortique qui ont eu une échocardiographie et une mesure de la compliance artérielle périphérique et centrale à l’aide du SphygmoCor® . / Calcifying aortic stenosis is the most common cardiovascular disease in developed countries after coronary artery disease and systemic hypertension. Evaluation of the hemodynamic severity of aortic stenosis is very simple except when there may be a discrepancy between echocardiographic indices of severity, in 30 to 60% of patients. The occurrence of this discrepancy is well known and accepted in the case of patients with low flow with or without reduction of the left ventricule ejection fraction. On the other hand, in patients with normal cardiac output, this discrepancy is attributed to measurement errors and the stenosis is considered non-severe. However, we have recently shown that at least 50% of patients in this situation may have severe aortic stenosis and in need for aortic valve replacement to avoid a very dark fate. This discrepancy could be strongly related to the concomitance of systemic arterial hypertension and / or decreased arterial compliance. The presence of one or two of these factors could pseudo-normalize the transvalvular gradient and thus mask the severity of the aortic stenosis. Our team has recently demonstrated that patients with systemic arterial hypertension or decreased arterial compliance had a less severe aortic stenosis assessed by echocardiography while the amount of calcium, measured by computed tomography, on the aortic valve was identical to that of normotensive patients and with normal compliance. Unfortunately, in this study, blood pressure and compliance measurements were made at the peripheral level. We hypothesized that measurement of central compliance would better explain discordance between echocardiographic markers of aortic stenosis severity. We thus performed a study in 224 patients with aortic stenosis who underwent a Dopplerechocardiography and a measure of peripheral and central compliance with the use of SphygmoCor® .

À l'heure actuelle, l'obésité est une pathologie qui prend de l'ampleur. Elle est associée à maintes pathologies, dont la résistance à l'insuline et la dysfonction endothéliale. Selon les lits vasculaires, les impacts de ces phénomènes peuvent avoir des conséquences physiologiques importantes. Précédemment, nous avons démontré qu'il y avait une augmentation de 30 à 50% de la perméabilité endothéliale dans le muscle strié du modèle de rat Zucker obèse. Pour sa part, le tissu adipeux est unique de par ses fonctions métaboliques, endocrines et sa microcirculation. Trois facteurs impliqués dans le contrôle de la microcirculation et de la perméabilité vasculaire dans ce tissu nous ont intéressés: le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, la NO synthétase endothéliale et l'angiotensine II via son récepteur de type 1. Tout d'abord, le VEGF est reconnu pour augmenter l'angiogénèse et la perméabilité vasculaire. La eNOS est une enzyme qui produit le NO à partir de la L-arginine. En dehors de son rôle classique de vasorelaxation, le NO stimule l'expression du VEGF et parallèlement, le VEGF active la production de NO: il y a donc synergie entre ces deux facteurs. L'angiotensine II est un peptide qui engendre une forte vasoconstriction, via son récepteur AT[indice inférieur 1]R. Notre hypothèse de recherche est que la microcirculation du tissu adipeux possède un rôle primordial dans l'obésité, étant donné que celui-ci tient une place importante sur le plan métabolique et endocrinien. Nos objectifs ont consisté à évaluer s'il y avait des changements dans la perméabilité endothéliale chez le rat Zucker obèse par la méthode du Bleu d'Evans, par des mesures de l'expression des trois facteurs étudiés (Western et qRT-PCR) et par l'observation en microscopie électronique des caractéristiques morphologiques des cellules endothéliales, dans les divers types de tissus adipeux (sous-cutané, rétropéritonéal et épididymique). Nos résultats ont démontré qu'il existe une grande hétérogénéité dans la perméabilité des divers sous-types de tissu adipeux. Contrairement aux autres organes, cette perméabilité est majoritairement à la baisse. De plus, nos expériences ont permis d'observer plusieurs changements significatifs dans l'expression protéique de la eNOS, de l'AT[indice inférieur 1]R et du VEGF A et ceci, principalement dans le tissu adipeux sous-cutané. Les changements protéiques de ces trois facteurs ne corrèlent pas exactement avec les changements de perméabilité observés avec le Bleu d'Evans, ce qui nous permet d'affirmer que la régulation de la perméabilité vasculaire est régulée par une myriade d'autres facteurs. D'autre part, les résultats préliminaires obtenus en microscopie électronique ne nous ont pas permis d'identifier de changements marquants au niveau de la morphologie des cellules endothéliales. Ceci suggère que les changements de perméabilité ne sont pas la conséquence de changements morphologiques, mais plutôt fonctionnels et en relation avec différents facteurs vasoactifs. En somme, nos résultats ont permis d'établir qu'il y a une grande hétérogénéité entre les divers sous-types de tissu adipeux, au point de vue de la perméabilité et de l'expression de certains facteurs vasoactifs. De plus, ces expériences nous ont démontré que le contrôle de la perméabilité vasculaire est un phénomène très complexe qui implique une multitude de phénomènes. La compréhension de ces derniers [phénomènes] dans le tissu adipeux pourrait permettre l'élaboration de traitements ayant la capacité de limiter l'expansion de ce tissu en diminuant sa perméabilité vasculaire, ceci afin de restreindre les effets néfastes liés à l'obésité.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’inflammation joue un rôle crucial dans les processus de réparation du muscle cardiaque consécutifs à un infarctus du myocarde (IM). En particulier, les monocytes (MO) et les macrophages (Mf) assument une fonction majeure dans la régulation de la taille d’infarctus et de la fibrose du coeur infarci. Dans un premier travail, nous avons analysé le rôle coordonné de la myeloidepithelial- reproductive protein tyrosine kinase (Mertk) et du milk fat globule epidermal growth factor (Mfge8) dans la propension des MO et des Mf à éliminer les débris cellulaires. Nous avons notamment émis l'hypothèse que ces médiateurs pourraient jouer un rôle clé dans la synchronisation de l’efférocytose dans le tissu cardiaque infarci. Les souris dépourvues de Mertk et Mfge8 présentaient un phénotype cardiaque défectueux par rapport aux souris contrôles. Fait intéressant, au 3ème jour après l’IM, le niveau de protéine cardiaque d’un facteur pro-angiogénique majeur, le VEGF-A, était plus faible chez les souris chimères Mertk-/ -Mfge8-/-par rapport aux contrôles. À partir de ces données, nous avons postulé qu'une altération du taux de la protéine VEGF-A pourrait être liée à une réduction de la capacité des MO/Mf cardiaques à libérer ces facteurs et donc à participer au remodelage bénéfique du coeur infarci. De fait, après un IM, la suppression du VEGF-A dans les cellules myéloïdes réduit la fonction cardiaque. Ces effets étaient associés à une taille d'infarctus supérieure et à un nombre limité de capillaires dans les coeurs infarcis des souris présentant une invalidation conditionnelle du VEGF-A dans les cellules myéloïdes. Ainsi, le VEGF-A dérivé des cellules myéloïdes joue un rôle essentiel dans la régulation de la fonction cardiaque, probablement grâce à l'activation du processus angiogénique dans la zone ischémique. Dans un deuxième travail, nous nous sommes intéressés au rôle de l’hepcidine dans les fonctions réparatrices des MO et des Mf. L'hepcidine est une hormone qui régule activement le trafic du fer. De façon inattendue, la déficience complète en hepcidine restaure considérablement la fonction cardiaque après un IM. L'hepcidine est exprimée par les Mf cardiaques. En outre, les souris ayant une moelle déficiente en hepcidine (Hamp -/-) ou présentant une invalidation conditionnelle dans les cellules de la lignée myéloide (LysMCre +/Hampf/f) ont une fonction cardiaque fortement améliorée. Cet effet a été associé à une réduction de la taille de l'infarctus, de la fibrose et à une stimulation imprévue du renouvellement des cardiomyocytes. De même, dans un modèle de régénération cardiaque induite par résection apicale chez des souris nouveaux nés, nous avons révélé que les macrophages déficients en hepcidine favorisent la prolifération des cardiomyocytes. L'impact des Mf déficients en hepcidine repose sur l'altération de leur métabolisme du fer et sur la libération d'IL-4 et d'IL-13. D’ailleurs, la suppression génétique de l'IL-4 et de l'IL-13 dans les Mf dépourvus d'hepcidine annihile leur effet bénéfique sur la fonction et la réparation cardiaque. Ainsi, l'hepcidine commande la réparation et la régénération cardiaque induite par les Mf par une voie liée à l'IL-4 / IL-13. Ces travaux ont permis de démontrer l’importance des Mf dans la revascularisation et la régénération post-ischémique et de souligner l’efficacité potentielle d’un traitement basé sur la modulation de l’activité des cellules immunitaires dans les pathologies ischémiques cardiaques. / No abstract

Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Résumé: L’Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle est devenue un des outils principaux pour mesurer l’activité cérébrale chez l’Homme de façon non-invasive. Le type de séquence plus fréquemment utilisé à ces fins est le signal dépendant du niveau d'oxvgène sanguin (BOLD signal) car il reflète les changements hémodynamiques associés à l’activité cérébrale et offr l’avantage d'être relativement facile à mesurer. Cependant, cette mesure est dépendante du niveau de désoxyhémoglobine, présent dans les veines. L'architecture structurelle de ces dernières varie considérablement d'une région du cerveau à l'autre et cela fait en sorte qu'il est ardu de savoir si les différences inter-régionales sont dues à des différences au niveau de l’activité neuronale ou de la structure vasculaire. C'est pour répondre à cette question que nous avons observé la relation entre les variations régionales de densité vasculaire (VAD) et l’amplitude du signal BOLD au repos et en présence d'un stimulus. Nous avons implémenté une méthode de segmentation des veines pour des images en pondération de susceptibilité (SWI). Nous avons également utilisé une méthode de segmentation des tissus (Morphométrie Basée sur les Voxels (VBM )) pour séparer les tissus et calculer une mesure de densité de matière. Nous avons trouvé qu'indépendamment de la taille des voxels, les variations régionales d'amplitude du signal BOLD au repos et du signal évoqué par une tâche sont mieux corrélées avec la VAD qu'avec la densité de matière grise. En utilisant un modèle linéaire général, nous avons observé qu'une grande partie des variations régionales au repos pouvait être modélisée par la VAD. En somme, nos résultats suggèrent que le signal BOLD au repos est intimement relié à la structure vasculaire. Utiliser la densité vasculaire afin de calibrer les mesures d'amplitude du signal BOLD au repos nous permettra d'interpréter de façon plus précise et d'obtenir de meilleures informations sur les différences observées entre plusieurs groupes de sujets et de patients. // Abstract: Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) has become one of the primary tools used for non-invasively measuring brain activity in humans. For the most part, the blood oxygen level-dependent (BOLD) contrast is used, which reflects changes in heinodynamics associated with active brain tissue. The main advantage of the BOLD signal is that it is relatively easy to measure and thus is often used as a proxy for comparing brain function across population groups (i.e. control vs. patient). However, it is particularly weighted towards veins whose structural architecture is known to vary considerably across the brain. This makes it difficult to interpret whether differences in BOLD between cortical areas reflect true differences in neu-ral activity or vascular structure. We therefore investigated how regional variations of vascular density (VAD) relate to the amplitude of resting-state and task-evoked BOLD signals. To address this, we first developed an automated method for segmen-ting veins in images acquired with susceptibility weighted imaging (SWI), allowing us to visualize the venoms vascular tree across the brain. In 19 healthy subjects, we then applied Voxel-Based Morphometry (VBNI) to Ti-weighted images and compu-ted regional measures of gray matter density (GNID). We found that, independent of spatial scale. regional variations in resting-state and task-evoked fNIRI amplitude was better correlated to VAD compared to GRID. Using a general linear model (GLNI). it was observed that the bulk of regional variance in resting-state activity could be modelled by VAD. Taken together, our results suggest that resting-state BOLD signals are signifi-cantly related to the underlying structure of the brain vascular system. Calibrating resting BOLD activity by venous structure may result in a more accurate interpreta-tion of differences observed between cortical areas and/or individuals.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2003. / Titre de l'écran-titre (visionné le 29 mars 2004). Bibliogr.