Background: Interest in alternatives to hormone therapy (HT) for menopausal symptoms increased following its association with serious health risks. In terms of phytotherapeutic interventions, while traditional use supports a range of herbs for treating menopausal symptoms, evidence from rigorous scientific trials is limited, and has largely focused on the phytoestrogenic plants. Because of some safety concerns over long-term use of isoflavones, the present study focused on two non-estrogenic herbs, Hypericum perforatum and Vitex agnus-castus, also employed in this context in the Anglo-American and European traditions. Both herbs have shown effectiveness for the alleviation of symptoms of premenstrual syndrome (PMS), which is reported to be more severe during the perimenopause, and may account for many of the so-called 'menopausal symptoms' at this time. Research on menopausal vasomotor symptoms is prone to substantial placebo responses. There has been much interest in increasing our understanding of the placebo response with a view to controlling it in clinical research and harnessing it in clinical practice. Methods & Results: A double-blind, randomised controlled trial (RCT), with a 16-week treatment phase, was conducted on 100 late-perimenopause and early postmenopause women. The herbal combination (Hypericum and Vitex) was not found to be superior to placebo for any of the endpoints - daily weighted flushing scores, overall menopausal symptoms (on the Greene Climacteric Scale) and depression (on the Hamilton Depression Inventory). However, significant improvements across the treatment phase were observed in both arms for all of these outcome measures. No significant change was found for either group on the Utian quality of life scale. The effects of the herbal combination were also examined on PMS-like symptoms in the small sub-population of late-perimenopausal women, and found to be superior to placebo for total PMS-like symptoms and the sub-clusters, PMS-D (depression) and PMS-C (cravings). The active treatment group also showed significant improvements on PMS-A (anxiety) and PMS-H (hydration), although these effects were not superior to placebo. Predictors of the placebo response were investigated and found to include study-entry anxiety for the outcome measures of flushing, depression and overall menopausal symptoms, and improvement during non-treatment run-in for depression and overall symptoms. Because no difference had been found between 'active' and placebo groups in the menopause RCT, it was hypothesised that the same predictors would predict the response to the study treatment. However, low anxiety was significantly associated with improvement in this group. None of the other variables that predicted the placebo response was relevant to the study treatment response. This finding is discussed with reference to the possibility that 'drug' effects and placebo effects are not necessarily additive, and that the same magnitude of effect in both arms might not necessarily imply activity via the same pathways. Conclusions: This research contributes to the growing body of scientific knowledge about evidence-based complementary therapies that informs the community, health-care providers and regulatory authorities. The findings may facilitate identification of potential placebo responders in future research. The need for more research in the area of mechanisms of placebo versus active responses is supported.

La ciguatéra, ichtyosarcotoxisme majoritairement rencontré dans la zone intertropicale, trouve son origine dans la consommation de poissons tropicaux contaminés par des neurotoxines marines, les ciguatoxines (CTXs). Ces polyéthers polycycliques synthétisés par les micro-algues du genre Gambierdiscus, se fixent de façon privilégiée aux canaux sodiques dépendant du potentiel. Cependant, ce seul mode d'action n'explique pas tous les symptômes observés dans la ciguatéra notamment les manifestations particulières de type inflammatoire. L'effet de deux toxines ciguatérigènes, la P-CTX-1B et la P-CTX-3C, ainsi que l'activité d'un analogue, la brévétoxine PbTx-3, sur la modulation des médiateurs de l'inflammation que sont les cytokines, a été caractérisé sur un modèle d'étude in vitro de cellules de macrophages murins RAW 264.7. Le suivi de l'expression génique au moyen de techniques de PCR quantitative a révélé que la P-CTX-1B est capable d'induire les cytokines pro-inflammatoires interleukine (IL)-1β, IL-6 et le Tumor Necrosis Factor (TNF)-α, et l'anti-inflammatoire IL-10. Par ailleurs, alors que les traitements proposés par la médecine occidentale sont essentiellement symptomatiques, la médecine traditionnelle propose l'utilisation de nombreuses plantes dont certaines sont capables de réduire les effets des CTXs in vitro et in vivo. La nécessité d'enrichir l'arsenal thérapeutique de la ciguatéra ainsi que l'implication probable des mécanismes inflammatoires dans cette pathologie nous ont conduits à caractériser le potentiel anti-inflammatoire de quatre plantes parmi celles traditionnellement employées dans le Pacifique. Les effets d'extraits aqueux de Cerbera manghas, Euphorbia hirta, Heliotropium foertherianum et Vitex trifolia sur la cinétique de synthèse des ARNm ainsi que sur la production des protéines cytokiniques, ont été étudiés sur le modèle d'induction de macrophages murins stimulés par un lipopolysaccharide bactérien (LPS). Les résultats montrent que E. hirta et V. trifolia possèdent les activités anti-inflammatoires les plus intéressantes et cette dernière a été sélectionnée pour de plus amples tests. L'extrait aqueux de V. trifolia montre la capacité à inhiber les cytokines pro-inflammatoires IL-1β, IL-6 et TNF-α et à induire l'anti-inflammatoire IL-10 dépendant du LPS. La finalité du projet doit permettre l'étude de principes actifs isolés des plantes sélectionnées et les composés d'intérêt pourront être testés sur modèle animal avant d'être validés sur l'homme. Ainsi de nouveaux traitements thérapeutiques de la ciguatéra pourront-ils être proposés. Mots clés : ciguatéra, ciguatoxine, cytokine, PCR quantitative, ELISA, physiopathologie, remèdes traditionnels, Vitex trifolia, Euphorbia hirta, Cerbera manghas, Heliotropium foertherianum.

La ciguatéra est une intoxication liée à l'ingestion de poissons de récif corallien devenus toxiques par l'accumulation d'une ou plusieurs neurotoxines d'origine dinoflagellaire. Cet ichtyosarcotoxisme représente une des plus fréquentes formes d'intoxication dans les régions tropicales et subtropicales et se manifeste par une cohorte de symptômes complexes chez l'homme. La première partie de cette étude a consisté à mettre en évidence l'action de la CTX-1B du Pacifique (P-CTX-1B) sur la surproduction d'oxyde nitrique (NO) via la modulation de son enzyme de synthèse, la NO synthétase inductible (iNOS), impliquant ainsi pour la première fois ce mécanisme pathogénique inflammatoire dans la ciguatéra. La deuxième partie concerne les travaux de l'évaluation de potentiel thérapeutique d'une trentaine d'extraits de plantes. En effet, la médecine occidentale reste peu efficace et symptomatique pour traiter durablement les patients souffrant de ciguatéra. La troisième partie décrit la sélection de trois de ces plantes et les études phytochimiques menées. Ces travaux ont conduit à l'identification de trois molécules : la quercitrine, l'acide rosmarinique et l'agnuside. Cette thèse a abouti au dépôt d'un brevet sur l'activité détoxifiante de l'acide rosmarinique.

L'étude (i) identifie les usages thérapeutiques et les techniques traditionnelles de préparation de remèdes antihelminthiques par les utilisateurs de la phytothérapie vétérinaire, (ii) caractérise les groupes chimiques présents dans la poudre d‟écorce de racine de Vitex thomasii De Wild, (iii) évalue in vitro et in vivo leurs effets sur Haemonchus contortus chez la chèvre élevée sur pâturage. Des enquêtes menées auprès de 44 utilisateurs de plantes médicinales chez les chèvres d'élevage, ont montré que 9 plantes locales (dont Vitex thomasii la plus citée) sont utilisées pour combattre les pathologies qu'ils identifient comme parasitoses gastro-intestinales. Les recettes, généralement monospécifiques, sont administrées per os, suivant divers modes de préparation selon divers modes de préparation. Le criblage phytochimique réalisé sur les extraits de la poudre d'écorce de racine de Vitex thomasii De Wild a révélé la présence de terpènes, des flavonoïdes, de tanins, de saponines, de quinones et d'iridoïdes. L'activité antihelminthique des extraits aqueux et éthanoliques de Vitex thomasii a été évaluée in vitro sur les oeufs et les larves L3 d'Haemonchus contortus, en utilisant l'albendazole comme témoin positif (62,5 à 2000 μg/ml d'extraits et d'albendazole), l'eau distillée, le surnageant de la suspension d'oeufs et l'éthanol, respectivement comme placebo, témoin négatif et témoin éthanol. Les extraits éthanoliques et aqueux se sont révélés actifs sur les larves L3 d'Haemonchus contortus (CE50 = 56.44 μg/ml et 106.7 μg/ml respectivement) et ont inhibé l'éclosion des oeufs (CE50 = 53.09 μg/ml et 88.62 μg/ml respectivement). L'efficacité antiparasitaire de la poudre d'écorce de racine de Vitex thomasii a été testée sur les strongles gastro-intestinaux. 32 caprins ont été répartis en quatre lots de 8 animaux : témoin neutre, témoin positif traité avec l'albendazole à la dose 5 mg/kg de poids vif et deux lots ayant reçu 1g/kg et 2g/kg de poids vif de la poudre d'écorce de racine de Vitex thomasii. Le nombre d'oeufs par gramme de fèces et de leucocytes totaux ont baissé significativement dans les lots traités à l'albendazole (- 90 %; p < 0.05) et à la poudre d'écorce de racine de Vitex thomasii (- 85 % pour 1 g/kg et Ŕ 86 % pour 2 g/kg; p < 0.05). La créatinine, les transaminases ainsi que le poids sont restés stables dans les trois lots tandis que les protéines totales, l'albumine et l'hématocrite ont augmenté significativement. Les taux d'efficacité des deux posologies de Vitex thomasii De Wild restent comparables. Ces résultats sont un référentiel de base pour les recherches ultérieures à mener dans le but de contribuer au développement d'une approche thérapeutique chez les animaux d'élevage notamment en identifiant le groupe chimique actif et, plus loin, la molécule active.