La deficiencia de vitamina A (VAD) es un problema importante de salud pública, que afectaclínicamente a más de 5 millones de personas al año. En países en vías de desarrollo afectagravemente a niños aumentando la morbilidad y mortalidad de diferentes infecciones yenfermedades del tracto respiratorio.Los retinoides, metabolitos activos de la vitamina A, son necesarios en mamíferos para eldesarrollo pulmonar y la diferenciación de células pulmonares, y su deficiencia altera la estructuray función de los pulmones. Las membranas basales (MBs), que están asociadas al epitelio yendotelio alveolar y forman parte de la pared alveolar, también están implicadas en estos procesos,y el ácido retinoico, principal forma biológicamente activa de la vitamina A, modula la expresiónde macromoléculas de la matriz extracelular.Por este motivo, el propósito de nuestro trabajo ha sido analizar los efectos de la deficienciacrónica de vitamina A en la estructura y composición de la MB pulmonar durante el desarrollopostnatal de los pulmones, y el del tratamiento posterior con ácido all-trans-retinoico sobre lasalteraciones encontradas. Crías macho, recién destetadas, fueron alimentadas con dieta completa odeficiente en vitamina A hasta que cumplieron 60 días de vida. Y un grupo de crías VAD fueronrecuperadas con inyecciones intraperitoneales de ácido all-trans-retinoico durante 10 días. Elanálisis concreto de la MB alveolar, cuya integridad es de gran importancia para el intercambio degases durante la función respiratoria, mostró en la deficiencia un engrosamiento de la misma,deposiciones ectópicas de fibrillas de colágeno I en su interior, un aumento del contenido total delos colágenos I y IV, y cambios en su composición en cadenas α. Además, la deficiencia de vitaminaA produjo una disminución en el contenido de las cadenas de laminina mayoritarias en las MBspulmonares, y modificó la actividad proteolítica de la MMP2 y MMP9, encargadas de ladegradación y renovación de las MBs, disminuyéndola. También observamos que la privación devitamina A durante este periodo del desarrollo provocó un aumento del factor fibrogénico TGF-β1, un incremento del estrés oxidativo y una respuesta inflamatoria leve en los pulmones. Por otrolado, también demostramos que la mayoría de estas alteraciones, al menos parcialmente,revirtieron al estado control tras tratar con ácido all-trans-retinoico. Interesantemente, lacapacidad de recuperación por parte del ácido retinoico ocurre aún existiendo un estrés oxidativoaumentado. En conclusión, la deficiencia de vitamina A ocasiona alteraciones en la estructura ycomposición de la MB alveolar que probablemente estén mediadas por el TGF-β1 y el ácidoretinoico es capaz de revertirlas. Estas alteraciones podrían contribuir a un mal funcionamientopulmonar y predisponer a diferentes enfermedades pulmonares. / Vitamin A deficiency (VAD) is an important public health problem, affecting clinically more than 5millions of persons per year. Particularly, VAD affects children of developing countries, increasingthe morbidity and mortality of several respiratory tract infections and illnesses.Retinoids, active metabolites of Vitamin A, are essential for lung development and pulmonary celldifferentiation and its deficiency results in alterations of lung structure and function. Basementmembranes (BMs), that are associated with the alveolar epithelium and endothelium andconstitutes part of the air-blood barrier, are also involved in those processes, and retinoic acid, themain biologically active form of vitamin A, influences the expression of extracellular matrixmacromolecules.Therefore, the aims of our work have been to analyze the ultrastructure and collagen content oflung alveolar BM in growing rats deficient in vitamin A and the recovering effect of all-transretinoic acid. Alveolar BM, which is very important for the gas exchange and lung function, wasenlarged in VAD rats (doubled its thickness) and contained irregularly scattered collagen fibrils.Immunocytochemistry revealed that these fibrils were composed of collagen I. Total content ofboth collagen I protein and its mRNA was greater in vitamin-deficient lungs. In agreement withthe greater size of the BM the amount of collagen IV was also increased. VAD altered the α chaincomposition of collagen I and IV, and also reduced the content of the main laminin chains of lungBMs. Moreover proteolitic activity of MMP2 and MMP9 were decreased in VAD animals.Proinflammatory cytokines, IL-1α, IL-1β and TNF-α, did not change, but myeloperoxidase andTGF-β1 were increased. Treatment of VAD rats with retinoic acid reversed to the control statenearly all the alterations, at least partially. Interestingly, retinoic acid recovering activity occurredin the presence of increasing oxidative stress. In conclusion, vitamin A deficiency results inalterations of the structure and composition of the alveolar BM which are probably mediated byTGF-β1 and reverted by retinoic acid. These alterations could contribute to the impairment oflung function and predispose to pulmonary disease.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UV/oai:www.tdx.cat:10803/9561 |
| Date | 08 May 2009 |
| Creators | Esteban Pretel, Guillermo |
| Contributors | Marín Muela, Mª del Pilar, Timoneda Timoneda, Joaquín, Universitat de València. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular |
| Publisher | Universitat de València |
| Source Sets | Universitat de València |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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