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Implication of pro-NGF in the neurodegeneration: characterization of the underlying physiological mechanisms in Alzheimer´s Disease

El presente trabajo está centrado en la posible relación entre la formprecursora del Factor de Crecimiento de Neuronas (pro-NGF) y la muertecelular inducida durante el patogénesis de la Enfermedad de Alzheimer (EA).Hemos estudiado el efecto fisiológico de pro-NGF aislado de cerebrohumano, utilizando diversos modelos celulares expresores de p75NTR. Enpresencia de pro-NGF aislado de cerebro afectado por EA (hbi-pro-NGF) seobserva una fuerte inducción de apoptosis. El pro-NGF aislado de cerebroshumanos control no es capaz de inducir muerte celular en los modelosestudiados.P75 NTR esta descrito como receptor especifico para pro-NGF.Hemos observado niveles aumentados de su producto de procesamiento p75ICD en tejido de cerebro afectado de EA.En los modelos celulares estudiados, la inducción de apoptosis esposterior al procesamiento de p75NTR con liberación de su dominio intracelular(ICD). La liberación de p75NTR ICD depende de γ-Secretasa. La actividad deγ-Secretasa es imprescindible para la inducción de apoptosis. El fragmento ICDliberado se transloca hacia el núcleo. Hbi-pro-NGF aislado de cerebro controlno es capaz de inducir procesamiento de p75NTR, ni translocación de su ICD.Los niveles de modificaciones post-tranductionales no enzimáticos depro-NGF en hippocampo y en cortex entorhinal, se muestran aumentados enlos cerebros humanos afectados por EA.Pro-NGF modificado in vitro por glyoxal y methylglyoxal demuestra unaaumentada resistencia al procesamiento por furina y por consíguente unacapacidad más elevada de inducir muerte celular por p75NTR. Ratonesinyectados en ventrículo cerebral con este pro-NGF modificado presentandificultades significativas en procesos de aprendizaje comparados con losratones inyectados con pro-NGF no modificado y con ratones inyectados conBSA modificado de misma manera.Los resultados descritos hasta ahora abren una posible vía deinterpretación de los efectos de pro-NGF en cerebro humano durante desarrollode EA pudiendo ser causantes de neurodegeneración a través de una viadependiente de γ-Secretasa y activación de p75NTR. / The aim of the present work is to investigate a possible relationshipbetween the pro-form of the Neurotrophic Growth Factor (pro-NGF) and the celldeath induced during pathogenesis of Alzheimer Disease (AD).We studied the physiological effect of pro-NGF isolated from humanbrain (hbi-pro-NGF) in different cell models that express p75NTR. We show thathbi-pro-NGF is a potent pro-apoptotic agent. Interestingly, the hbi-pro-NGFisolated from control human brain was shown to be unable to induce cell deathin the used models.The specific receptor of pro-NGF was described to be p75NTR. Wedescribe that higher amounts of its processing products - p75NTR ICD, areobserved in brain tissue affected from AD.In the cellular models that we used, the induction of apoptosis waspreceded by processing of p75NTR with liberation of its ICD. p75NTRprocessing is γ-Secretase dependent. The induction of pro-apoptotic effect wasshown to be entirely dependent of γ-Secretase activity. Released p75NTR ICDis shown to be translocated to nuclei. Hbi-pro-NGF isolated from control brain isnot able to induce processing of p75NTR neither translocation of its ICD.The levels of non enzymatic post-translational modifications of pro-NGFin the hippocampus and enthorinal cortex increase in AD affected brains. Thiscan explain the greater stability and elevated physiological activity of pro-NGFisolated from human brains affected with AD.The in vitro modified pro-NGF by glyoxal and methylglyoxal showsgreater resistance against the furine cleavage and consequently greater abilityto induce cell death trough p75NTR. Mice intracerebroventricularly injected withthis modified rh-pro-NGF present significant learning difficulties compared withcontrols intracerebroventricularly injected with non modified pro-NGF and evengreater differences compared with modified BSA.The results that we describe suggest the possibility that highest levels ofnon enzymatic modifications of pro-NGF in human brain during the progress ofAD could lead to neuron loss by a γ-Secretase dependent activation ofp75NTR.

Identiferoai:union.ndltd.org:TDX_UDL/oai:www.tdx.cat:10803/8094
Date01 December 2008
CreatorsKichev, Anton Vladimirov
ContributorsEspinet Mestre, Carme, Universitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques
PublisherUniversitat de Lleida
Source SetsUniversitat de Lleida
LanguageEnglish
Detected LanguageEnglish
Typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion
Formatapplication/pdf
SourceTDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
Rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

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