[pt] O trabalho visou sintetizar azacumestanos inéditos, derivados de 27 através da
formação da ligação CN empregando bis-trifluoroacetoxi iodobenzeno (PIFA) e
analisar a influência da rigidez conformacional na atividade biológica contra
leishmaniose e câncer de mama. Além disso, este projeto visou sintetizar 3-Aril-4-
N-Aril-cumarinas com padrões de oxigenação no anel A, e seus azacumestanos
derivados, visto que é um padrão típico de produtos naturais. Para a obtenção das
3-Aril-4-N-Aril-cumarinas 27a-f, a primeira etapa consistiu em uma reação de
condensação da 4-hidróxicumarina 80 com diferentes anilinas comerciais 70a-d
com rendimentos de 56 a 70 por cento. Em seguida houve uma etapa de arilação via catálise
fotorredox levando aos compostos 27a-f com rendimentos de 32 a 76 por cento. A última
etapa consistiu numa aminação oxidativa para a obtenção dos azacumestanos 68a-f que foram obtidos com rendimentos de 32 a 92 por cento. Para a obtenção de 3-aril-4-N-arilcumarinas com diferentes padrões de oxigenação no anel A, utilizou-se fenóis
parcialmente metilados 84 para gerar os compostos 85. As etapas de acilação dos
fenóis foram realizadas com rendimentos de 77 a 95 por cento, a etapa de metilação do
fenol 84a em até 80% de rendimento e as hidroxicumarinas 86a,c,d foram obtidas
com sucesso. Contudo, não foi possível realizar a etapa seguinte de condensação.
Com esses resultados, realizou-se uma investigação para uma nova rota, que se
baseou em adições de Michael oxidativas e arilações descarboxilativas. Foi possível
realizar a arilação descarboxilativa de cumarinas ácido carboxílicos 13 empregando
ácidos borônicos com 16 por cento de rendimento, além de realizar o aza-Michael oxidativo
de 13 empregando a anilina com 22 por cento de rendimento. Os N-aril-azacumestanos 68a-c sintetizados foram testados para leishmaniose, e demonstraram-se inativos, ao
contrário dos intermediários 3-Aril-4-N-Aril-cumarinas, demonstrando a
importância da liberdade conformacional para a atividade biológica. Entretanto,
contra as linhagens MCF-7 e MDA-MB-231, não foram observadas mudanças
significativas nos valores de CC50. / [en] This work aimed to synthesize novel azacoumestanes derived from 68 through
the formation of C-N bound using bis-trifluoroacetoxy iodobenzene (PIFA) and to
analyze the influence of conformational rigidity on the biological activity against
leishmaniasis and breast cancer. In addition, this project aimed to synthesize 3-aryl-4-N-aryl-coumarins with oxygenation patterns in the A ring, and its derived
azacoumestan. To obtention the 3-aryl-4-N-aryl-coumarins 27a-f, the first step
consists of a condensation reaction of 4-hydroxycoumarin 80 with different
commercial anilines 70a-d with yields from 56 to 70 percent. The last step was an
intramolecular oxidative amination, to obtain the azacoumestan 68a-f that were
obtained with yields of 32 to 92 percent. To obtain 3-aryl-4-N-arylcoumarins with
different oxygenation patterns, the synthetic route began with an acylation of
different phenols 84, followed by a methylation and cyclization reaction to form
oxygenated compounds derived from 4-hydroxy-coumarin 86a-c. Acylations were
performed with yields from 77 to 95 percent, methylation of 84a with 80 percent and
hydroxycoumarins 86a,c,d were successfully obtained, but it was not able to
perform the condensation reaction. With these results, the investigation of a new
route was carried out, which was based on oxidative Michael additions and
decarboxylative arylations. It was possible to reproduce a decarboxylative
arylation, in addition to performing the oxidative aza-Michael of interest with 22 percent
yield in water at 65 oC. The synthesized azacoumestans 68a-c inactive against
leishmaniasis, unlike the 3-aryl-4-N-aryl-coumarins intermediates, demonstrating
the importance of conformational rigidity for biological activity. On the other hand,
for breast anticancer activity, no significant changes were observed.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:puc-rio.br/oai:MAXWELL.puc-rio.br:67855 |
| Date | 05 September 2024 |
| Creators | RACHEL DE CAMPOS VILAS NOVAS |
| Contributors | CAMILLA DJENNE BUARQUE MULLER |
| Publisher | MAXWELL |
| Source Sets | PUC Rio |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | TEXTO |
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