Le rein est particulièrement exposé à de nombreux composés chimiques dont des médicaments, potentiellement néphrotoxiques. Parmi-eux, le Tacrolimus, un anti-calcineurine largement utilisé en transplantation rénale, est associé à l'apparition plus ou moins rapide de lésions histologique de toxicité conduisant à la fibrose rénale et, à terme, à la perte de fonction du greffon. Des systèmes enzymatiques et protéiques impliqués dans la prise en charge cellulaire des xénobiotiques, ainsi que des protéines aux propriétés anti-fibrosantes, telles que la cavéoline-1, lui permettent de se défendre contre ce type d'agression locale prolongée. La mesure de l'expression de 380 gènes impliqués dans la prise en charge des xénobiotiques dans des échantillons de tissu rénal humain sain nous a permis de confirmer que le rein possède un arsenal de défense important et complet. Ces différents systèmes de défense étant hautement polymorphes, le principal objectif de notre travail était de déterminer l'impact de certains polymorphismes génétiques sur la susceptibilité individuelle à la néphrotoxicité du Tacrolimus.Dans un premier temps, l'impact sur les paramètres pharmacocinétiques du Tacrolimus et le devenir du greffon de deux polymorphismes génétiques affectant les CYP3A5 et ABCB1, deux protéines participant au transport et au métabolisme du Tacrolimus, a été évalué dans une cohorte de 209 patients transplantés rénaux. Le génotypage a été réalisé à la fois sur l'ADN des receveurs et des donneurs. Les patients ont été suivis jusqu'à 2 ans après transplantation rénale. Cette étude a confirmé que les receveurs sous Tacrolimus (Prograf) porteurs d'au moins un allèle CYP3A5*1 fonctionnel nécessitent, quelque soit le moment de la greffe, des posologies de Tacrolimus plus élevées. Malgré ces doses, leur taux résiduel de Tacrolimus (C0) reste plus faible. Cependant, l'analyse de la distribution des rapports résiduelles/posologies de Tacrolimus montre qu'il existe une forte zone de chevauchement entre les deux populations *1/- vs *3/*3. Ainsi, certains patients ayant un CYP3A5 génétiquement déficitaire se comportent phénotypiquement comme des patients fonctionnels. D'autres polymorphismes génétiques sont probablement à l'origine de ce phénomène. En ce qui concerne le devenir du greffon, malgré son impact sur la pharmacocinétique du Tacrolimus, le polymorphisme génétique du CYP3A5 du donneur ou du receveur n'est statistiquement pas associé à la survenue de rejet, de retard de fonctionnement de greffon, ou n'a d'impact direct sur la fonction rénale (MDRD) et la survie du greffon. La mutation 3435C>T affectant le gène ABCB1 du donneur ou du receveur n'influence ni les paramètres pharmacocinétiques, ni le devenir clinique du greffon. Par ailleurs, le Tacrolimus est désormais disponible sous une forme à libération prolongée (Advagraf), permettant une prise unique journalière. Des pharmacocinétiques sur 24h ont été réalisées chez 32 patients (17 fonctionnels et 15 non fonctionnels pour le CYP3A5) avant conversion et quinze jours après conversion Prograf-Advagraf. Les résultats ont montré que, après conversion, l'exposition au Tacrolimus diminue de manière significative pour les patients CYP3A5 fonctionnelsEnfin, l'influence d'un polymorphisme génétique, rs4730751, affectant le gène CAV1 (codant la cavéoline-1, une protéine inhibitrice de la fibrose tissulaire) sur la survie du greffon rénal a récemment été rapporté. Nous avons confirmé dans une cohorte de 475 transplantés rénaux que les patients porteurs de ce polymorphisme génétique à l'état homozygote (ADN du greffon rénale) ont une altération de la fonction rénale significativement plus rapide.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00740500 |
| Date | 27 May 2012 |
| Creators | Glowacki, François-Xavier |
| Publisher | Université du Droit et de la Santé - Lille II |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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