La Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) se caractérise par une hétérogénéité d’évolution avec des formes indolente et progressive. Cette dernière reste incurable avec les options thérapeutiques classiques. Mon objectif de thèse a consisté à définir phénotypiquement et fonctionnellement le potentiel régulateur des lymphocytes B de LLC induisant un contexte favorable à leur survie. Après purification des cellules B leucémiques de 30 patients LLC, nos résultats montrent que les sous-populations B sécrètent des cytokines immuno-régulatrices dont l’IL-10 et le TGFβ1. De façon intéressante, ces sous-populations lymphocytaires expriment également le facteur de transcription FOXP3, caractéristique des cellules T régulatrices. La signature phénotypique de ces sous-populations est spécifique au néoplasme avec des marqueurs de lymphocytes B mémoires activés. Nos approches fonctionnelles in vitro démontrent que ces sous-populations B modulent la prolifération et orientent la différenciation et les sécrétions des cellules T, contribuant à l’absence d’immuno-surveillance chez les patients. Enfin, une analyse statistique combinant les expressions de l’IL-10, du TGFβ1 et de FOXP3 dans ces sous-populations B permet de définir un indice polyfonctionnel qui corrèle avec deux facteurs clés du risque de progression de la LLC. L’ensemble de mes travaux de thèse a permis de caractériser de nouvelles sous-populations B impliquées dans la progression de la maladie et donne un rationnel à la survie des cellules leucémiques dans l’environnement ganglionnaire. / Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is a clonal B cell malignancy of the elderly. This neoplasm is characterized by a heterogeneous clinical course from indolent chronic disease to progressive lymphadenopathy that remains incurable. The aim of my PhD was to undertake a comprehensive phenotypic and functional analysis of the B cell subpopulations responsible for their survival advantage. CLL B cell purification from 30 patients indicate the presence in various extents of leukemic B cell subpopulations producing immune-regulatory cytokines, notably IL-10 and TGFβ1. Remarkably, these CLL subpopulations express the FOXP3 transcription factor, a marker of regulatory T cells. These subpopulations present a phenotypic signature, distinguishable from regulatory B cells populations, with specific markers of activated memory B cells. Functional studies prove their regulatory capacities on T cell differentiation, proliferation and secretion, contributing to the T cell dysfunction observed in CLL. Finally, statistical analysis combining IL-10, TGFβ1 and FOXP3 expressions for these subpopulations allows generating a poly-functional index correlated with two major risk factors of CLL progression. Our data characterize novel CLL B cell subpopulations that are involved in disease progression and give a rational to CLL B cell survival in secondary lymphoid organs.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017USPCD052 |
| Date | 06 January 2017 |
| Creators | Mekinian, Arsène |
| Contributors | Sorbonne Paris Cité, Varin-Blank, Nadine, Le Roy, Christine |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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