Plus de 90% des érythroleucémies induites par le virus de Friend sont associées à l'activation récurrente de l’un ou l’autre des facteurs de transcription ETS Spi-1 ou Fli-1, ou du cluster miR-17-92. La contribution de ces trois oncogènes à la prolifération des clones érythroleucémiques correspondant a déjà été indépendamment démontrée. De plus, il a été montré dans l’équipe que Spi-1 active de façon directe l’expression de Fli-1 et que les deux facteurs activent des gènes cibles communs. Dans cette thèse, j’ai montré que Spi-1 et Fli-1 activent l’expression du cluster miR-17-92 en se liant sur un motif ETS conservé dans le promoteur de ce cluster. J’ai montré que la réexpression de miR-17 et miR-20a est suffisante pour contrebalancer partiellement la baisse de la prolifération et la survie cellulaire induite par l’inhibition de l’expression de Fli-1. De plus, j’ai identifié Hbp1 comme une cible de ces miARNs dans les cellules érythroleucémiques. Ces résultats montrent que les trois oncogènes activés de façon récurrente par le virus de Friend constituent un seul réseau oncogénique contrôlant la prolifération. Ces résultats suggèrent également un rôle potentiel de réseaux ETS-miR-17-92 dans d’autres contextes normaux ou pathologiques / Clonal erythroleudemia developing in susceptible mice infected by Friend virus complex are associated with higly recurrent orviral insertinons at one of three loci called Spi-1, Fli-1 or Fli-3, leading to deregulated expression of oncogenic Spi-1 or Fli-1 transcription factors or miR-17-92 miRNA cluster, respectively. Deregulated expression of each of these here ocongenes has been independently shown to contribute to cell profileration of erythroleukemic clones. Previous studies showed close relationship between Spi-1 and Fli-1, which belong te the seame ETS family, Spi-1 activating fli-1 gene and both Spi-1 and Fli-1 activating multiple common target genes involved in ribosome biogenesis. In this tehesis, we habe also demonstrated that physiological re-expression of exogenous miR-17 and MiR-20a are able to partially rescue proliferation arrest induced by Fli-1 knock down and we identified Hbp1 as a tarteg of these miRNAs in erythroleukemia cell line.These results establish that three of the most recurrently activated oncogenes in Friend erythroleukemia are arctually involved in the same oncogenic network controlling proliferation . The putative contribution of similar ETS-MiR-17-92 network in other normal or hyper
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2012LYO10100 |
| Date | 10 July 2012 |
| Creators | Kayali, Samer |
| Contributors | Lyon 1, Morlé, François |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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