Ce travail de thèse avait pour objectif d’élaborer un système vecteur ciblantl’endothélium pathologiquement activé dans les tissus enflammés, infectés ou tumoraux.Ce vecteur est sous forme de nanoparticules décorées de ligands glycosides capablesd’interagir avec l’E-sélectine, un récepteur exprimé sur les cellules endothélialesactivées.Nous avons mis au point une synthèse de copolymère amphiphile avec une architectureà bloc muni sur sa partie hydrophile d’un ligand glucidique. Ce copolymère a été par lasuite utilisé pour la préparation de nanoparticules de type coeur/couronne. La partiehydrophobe centrale est entourée d’une couronne hydrophile dont l'encombrementstérique et la mobilité limitent l'opsonisation de la particule. Le ciblage actif a été assurépar la présence d’un ligand du récepteur de l’E-sélectine aux extrémités des chaînes depolymères hydrophiles à la surface du vecteur.Avec ces nanoparticules dont les propriétés de surface sont prédéfinies, nous avonsmontré in vitro l’association efficace avec les cellules endothéliales activées, ce qui apermis de valider ce concept de ciblage moléculaire actif par l’intermédiaire du couplerécepteur/ ligand. Un tel système permettra d’améliorer l’indice thérapeutique et labiodistribution des principes actifs anti-inflammatoire et/ou anticancéreux. / The objective of this work was to develop a delivery system targeting pathologically activated endothelium within inflamed, infectious, and some tumoral tissues. This system is composed of nanoparticles bearing sugar residues that are able to recognize and interact with E-selectin, a receptor expressed on the activated endothelial cells.We synthesized an amphiphilic block copolymer with the hydrophilic part terminated by a carbohydrate ligand. The construction was achieved by a combination of click chemisty, ring-opening polymerization and atom transfer radical polymerization. This copolymer was used to prepare nanoparticles of the core/shell type where the central hydrophobic body is surrounded with the hydrophilic shell that can stabilize the particles in aqueous media and limit their opsonisation. Active targeting was achieved by coupling an analogue of sialyl Lewis X, the physiological ligand of E-selectin to the end of the hydrophilic polymer chains on the surface of the particles.We were able to demonstrate in vitro the efficient association of these nanoparticles with defined surface properties with activated endothelial cells. This allowed us to validate our concept of active molecular targeting using this couple receptor/ligand couple. Such a system could be used to improve the therapeutically index and the biodistribution of anti-inflammatory and anti-tumor drugs.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2011PA114808 |
| Date | 17 May 2011 |
| Creators | Jubeli, Emile |
| Contributors | Paris 11, Barratt, Gillian, Moine, Laurence |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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