Il est bien établi que l’inflammation joue un rôle central dans la pathogenèse de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Celle-ci va entraîner un déséquilibre marqué de la balance protéases-antiprotéases avec comme conséquence une libération massive des protéases à sérine du neutrophile (NSPs) : élastase (HNE), protéase 3 (Pr3) et cathepsine G (CG). Outre la dégradation de la matrice extracellulaire, ces protéases stimulent la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, contribuant ainsi au maintien d’une inflammation chronique. Dans une optique de ciblage de ces protéases dans la BPCO, nous avons évalué la capacité de la trappine-2 A62L (T2 A62L), un inhibiteur recombinant dérivé de trappine-2 (T2) capable d’inhiber les trois NSPs, à protéger l’épithélium alvéolaire des effets délétères engendrés par les NSPs. Dans notre étude nous avons montré que la T2 A62L inhibe significativement le détachement cellulaire et la dégradation des protéines de jonctions cellulaires (E-cadhérine, ß-caténine et Zonula Occludens-1) des cellules épithéliales alvéolaires (A549), induits par chacune des NSPs ou par des neutrophiles activés. / Inflammation has been demonstrated to play a central role in chronic obstructive pulmonary diseases (COPD). Neutrophil influx leads to a massive release of neutrophil serine proteases elastase (NSPs): elastase (HNE), proteinase 3 (Pr3) and cathepsin (CG) thereby leading to a protease/anti-protease imbalance. Besides the proteolytic damages to the lung extracellular matrix proteins, these proteases stimulate secretion of pro-inflammatory cytokines and therefore contribute to the perpetuation of inflammation. In order to target these proteases in COPD, we have examined the capacity of trappin-2 A62L (A62L T2), a genetically modified inhibitor which is able to inhibit all three serine neutrophil proteinases at the same time to protect the alveolar epithelium of the deleterious effects caused by the NSPS. In our study, we showed that T2 A62L significantly inhibits cell detachment and degradation of cell junction proteins (E-cadherin, ß-catenin and ZO-1, zonula occludens-1) of alveolar epithelial cells (A549) induced by each individual NSPS or by activated neutrophils. In addition to their antiproteolytic action T2 and T2 A62L reduced proinflammatory cytokines IL-6 and IL-8 release by A549 cells, previously stimulated by HNE or Escherichia coli lipopolysaccharide (LPS).
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2012TOUR4007 |
| Date | 02 April 2012 |
| Creators | Tanga, Annabelle |
| Contributors | Tours, Moreau, Thierry, Zani, Marie-Louise |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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