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Previous issue date: 2018-04-11 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Skin cancer has the highest incidence among all types of neoplasms and the
tendency is the increasing number of new cases in next decades, wich makes
necessary new modalities and treatment options. Chemotherapeutic agent
imiquimod is used in treatment of disease, but the high occurrence of local
and systemic adverse effects associated with its use as well as its low skin
permeation impair adherence and therapeutical effectiveness, respectively.
The aim of the present work was evaluate the antitumor activity of
nanocapsules imiquimod-loaded compared to its commercial product in
murine model of skin cancer. Polymeric nanocapsules containing imiquimod,
in the absence and presence of chitosan coating, were obtained by the
precipitation of preformed polymer technique and characterized by
encapsulation efficiency, size, zeta potential, pH, morphology (transmission
electron microscopy and scanning), optical scanning spectrophotometry and
in vitro release through dialysis membrane in pH 5.6 buffer. Presence of
chemical interactions between formulation components was evaluated by
thermogravimetric analysis and infrared spectroscopy. Detection of
crystalline structures was performed by X-ray diffractometry. The
nanocapsules and commercial imiquimod formulation antiagiogenic activity
was determined in a chicken embryo chorioallantoic membrane model.
Cutaneous permeation of nanocapsules imiquimod-loaded and commercial
imiquimod was determined in Swiss albino mice. The chemopreventive
activity of colloidal dispersions and the commercial imiquimod was evaluated
through the tumoral inhibition promoted by these treatments in a multi-
stage model of chemical carcinogenesis in Swiss mice. Encapsulation
efficiency, mean diameter, zeta potential and pH of uncoated nanocapsules
imiquimod-loaded were 92.5% ± 0.4; 249 ± 22.4 nm; -40.1 mV ± 3.7 and
5.4 ± 0.01 respectively, whereas for nanocapsules with cationic coating the
parameters found were: 88.6 ± 2.3%; 287.0 ± 12.6 nm; + 11.3 ± 0.5 mV
and 3.7 ± 0.0, respectively. The formulations morphology obtained by
scanning and transmission electron microscopy images confirmed the
presence of nanocapsules. In the stability analysis by optical scanning
spectrophotometry (Turbiscan), all dispersions obtained a backscattering
variation less than 2% over 5 weeks and were considered stable. In the in
vitro release assay, imiquimod-loaded nanoparticles obtained slower release
of the drug compared to free and commercial imiquimod. There were
chemical interactions between chitosan and other formulation components
evaluated by thermogravimetric and infrared studies. No crystalline structure
was detected by the X-ray diffraction technique for the coated and uncoated
imiquimod formulation. The dispersion of nanocapsules containing imiquimod
presented antiangiogenic activity superior than commercial formulation in
chicken embryo chorioallantoic membrane model. Nanocapsules containing
imiquimod both uncoated and coated with chitosan presented cutaneous
permeation in deep layers of the skin and inhibition in the chemically induced
carcinogenicity process superior than tumor control group and groups
treated with placebo nanoparticles while the commercial formulation
presented retention of the drug in superficial layers of the skin and did not
obtain a statistically significant reduction in the number of papillomas formed
compared to the carcinogenic control. These results allow to conclude,
therefore, that stable nanocarreadores were obtained and the
chemopreventive activity and the antiangiogenic effect of these systems
represent a promising alternative for the treatment of cutaneous neoplasias. / O câncer de pele é o de maior incidência dentre todos os tipos de neoplasias
e a tendência é o aumento crescente do número de novos casos nas
próximas décadas, tornando necessárias novas modalidades e opções de
tratamento. O agente quimio-terápico imiquimode é utilizado no tratamento
da doença, mas a elevada ocorrência de efeitos adversos locais e sistêmicos
associados ao seu uso bem como sua baixa permeação cutânea prejudicam a
adesão e a efetividade terapêutica, respectiva-mente. O objetivo do presente
trabalho foi comparar a atividade quimiopreventiva do imiquimode veiculado
em nanocápsulas com a da sua forma comercial, em modelo murino de
câncer de pele. Nanocápsulas poliméricas contendo o imiquimode, na
ausência e presença de revestimento de quitosana, foram obtidas pela
técnica de precipitação do polímero pré-formado e caracterizadas quanto à
eficiência de encap-sulação, ao tamanho, ao potencial zeta, ao pH, à
morfologia (microscopia eletrônica de transição e varredura), à
espectrofotometria de varredura óptica e à liberação in vitro através de
membrana de diálise em tampão pH 5,6. A presença de interações entre
componentes da formulação foi avaliada por meio de análises termogravimé-
tricas e por espectroscopia na região do infravermelho. A detecção de
estruturas cristalinas nas formulações foi realizada por difratometria de raios
X. A atividade antiangiogênica das nanocápsulas obtidas, bem como da
formulação comercial do imiquimode, foi determinada em modelo de
membrana corioalantoica de embrião de galinha. A permeação cutânea das
nanopartículas e do imiquimode comercial foi determinada em camundongos
Swiss. A atividade quimiopreventiva das nanocápsulas obtidas e a do
imiquimode comercial foi avaliada por meio da inibição tumoral promovida
por esses tratamentos em modelo de carcinogênese química em
camundongos Swiss. A eficiência de encapsulação, o diâmetro médio, o
potencial zeta e o pH das nanocápsulas não revestidas contendo imiquimode
foram respectivamente de 92,5% ± 0,4; 249 ± 22,4 nm; -40,1 mV ± 3,7 e
5,4 ± 0,01. Enquanto que, para as nanocápsulas com recobrimento catiônico
os parâmetros encontrados foram 88,6 ± 2,3%; 287,0 ± 12,6 nm; +11,3 ±
0,5 mV e 3,7 ± 0,0, respectivamente. A morfologia das formulações, obtida
pelas imagens de microscopia eletrônica de varredura e de transmissão,
confirmou a presença de nanocápsulas. Nas análises de estabilidade por
espectrofotometria de varredura óptica (Turbiscan), todas as dispersões
obtiveram variação de retroespalhamento inferior a 2%, no período de cinco
semanas, sendo consideradas estáveis. No ensaio de liberação in vitro, as
nanopartículas contendo imiquimode obtiveram liberação mais lenta do
fármaco comparativamente ao imiquimode livre (em solução) e ao
imiquimode comercial. Foram verificadas interações entre a quitosana e os
demais componentes das formulações nos estudos termogravimétricos e na
espectroscopia na região do infravermelho. Não foi detectada presença de
estrutura cristalina com emprego da técnica de difratometria de raios X para
a formulações contendo imiquimode com e sem revestimento. A dispersão de
nanocápsulas contendo imiquimode apresentou atividade antiangiogênica
superior à da formulação comercial em modelo de membrana corioalantoica
de embrião de galinha. As nanocápsulas contendo imi-quimode com e sem
revestimento apresentaram permeação cutânea em camadas profundas da
pele e inibição no processo de carcinogênese quimicamente induzido superior
à do grupo-controle tumoral e à dos grupos tratados com nanopartículas
placebo, enquanto a formulação comercial apresentou retenção do fármaco
em camadas mais superficiais da pele e não obteve redução estatisticamente
significativa no número de papilomas formados em relação ao controle
cancerígeno. Esses resultados permitem concluir, portanto, que
nanocarreadores estáveis foram obtidos e que a atividade quimiopreventiva
e o efeito antiangiogênico desses sistemas representam uma alternativa
promissora para o tratamento de neoplasias cutâneas.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/8601 |
| Date | 11 April 2018 |
| Creators | Dias, Marina França |
| Contributors | Silva Júnior, Armando da Cunha, Lima, Eliana Martins, Serakides, Rogéria, Barros, André Luís Branco de, Pereira, Bruno Gonçalves |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Nanotecnologia Farmacêutica em Rede (FF), UFG, Brasil, Faculdade Farmácia - FF (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | -8945451959856925315, 600, 600, 600, 600, 6010281161524209375, -1498234366838932019, -2555911436985713659 |
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