La progression du cancer colorectal procède selon une série de transitions, de la crypte épithéliale normale vers l'adénome conduisant au carcinome primaire in situ et aux métastases généralement localisées au niveau du foie. Ces événements séquentiels sont orchestrés par un ensemble d'altérations géniques et moléculaires (syndromes familiaux HNPCC, FAP et cancers sporadiques CIN-LOH et MSI) qui se traduisent de manière générale par l'activation constitutive de (proto)oncogènes ou par la perte de gènes suppresseurs de tumeurs ou de métastases. Si les récepteurs du TGF-β et leurs réseaux de signalisation associés ont été tout particulièrement incriminés quant à leur rôle péjoratif pendant les phases tardives de la progression des tumeurs solides et des cancers du côlon chez l'homme, les informations concernant le rôle des cytokines BMP apparentées au TGF-β dans ce domaine ne sont que très fragmentaires. Quand ce projet a été initié, une étude attribuait à BMP-7 un rôle anti-inflammatoire dans l'intestin chez le rat, suggérant ainsi que cette cytokine pouvait exercer un rôle direct et bénéfique sur la muqueuse digestive et les cellules épithéliales intestinales en particulier. Les BMP agissent par l'intermédiaire de leurs récepteurs de type II (BMPRII, ActRII, ActRIIB) , de type I (ALK-2, ALK-3, ALK-6), et des protéines SMADs (SMAD1, SMAD4, SMAD5, SMAD8). Cependant, 50% des cancers du côlon métastatiques présentent une forme mutée de SMAD4. Des mutations germinales dans le gène codant le récepteur ALK-3 sont observées chez 38% des patients atteints de polypose juvénile (JPS). Enfin, 83% des cancers colorectaux présentant une instabilité des séquences microsatellites (MSI) montrent une mutation dans le gène codant le récepteur de l'activine ActR-II. Dans ce contexte, mon projet de thèse a été centré sur l'expression et le rôle de BMP-7 sur la progression des cellules cancéreuses colorectales humaines et dans les tumeurs associées. Nous avons démontré par RT-PCR, immunohistochimie, et en ELISA que BMP-7 et ses récepteurs sont présents dans des cryptes coliques histologiquement normales, les foci de cryptes aberrantes dans la sigmoïdite, les tumeurs colorectales humaines et plusieurs lignées de cellules cancéreuses coliques. Nous avons aussi démontré que BMP-7 est un facteur de dissémination inducteur du " scattering " et de l'invasion cellulaire dans le collagène de type I. Le pouvoir invasif de BMP-7 est indépendant de SMAD4 et de l'oncogène src, mais associé à l'activation différentielle et cyclique des GTPases (Rac1 et RhoA), de la tyrosine kinase FAK (phosphorylation de la tyr925 impliquée dans la signalisation invasive et l'angiogenèse), et des MAPK /SAPK (JNK et ERK1/2). L'ensemble de ces travaux suggère que BMP-7 se comporte comme un facteur de dissémination proinvasif, agissant par un mécanisme autocrine et paracrine au niveau des cellules cancéreuses du côlon et du stroma tumoral. Cette cytokine exerce donc des actions divergentes sur la progression des tumeurs coliques humaines, en s'opposant aux processus inflammatoires transitoires (rôle bénéfique), mais en favorisant la néoplasie lors des étapes plus tardives associées à l'acquisition du pouvoir invasif à la transition adénome- carcinome pendant la cancérogenèse (rôle péjoratif). Parallèlement, dans cette thèse, nous avons démontré que l'intégrine α1 fait partie de l'échafaudage moléculaire impliqué dans l'invasion cellulaire dépendant de l'oncogène src. D'une autre part, nous démontrons que le VEGF est un inducteur autocrine de l'invasion cellulaire par les cellules cancéreuses du côlon. Selon ce modèle, le VEGF sécrété par les cellules tumorales au sein de la tumeur primaire agit à la fois sur les cellules cancéreuses et les cellules endothéliales en induisant des signaux de survie, de prolifération et d'invasion nécessaires à la croissance des tumeurs primaires et à la génération des métastases.
Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00809195 |
Date | 18 September 2007 |
Creators | Grijelmo Olabarria, Clara |
Publisher | Université Pierre et Marie Curie - Paris VI |
Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
Language | French |
Detected Language | French |
Type | PhD thesis |
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