Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l’Université de Montréal. / Methodology was developed for synthesizing chemical libraries for
discovering new peptide honnone receptor ligands. In particular, a
combinatorial strategy was used for library synthesis of neruokinin and
somatostatin receptor ligand candidates. This strategy was based on the design
and synthesis of indolizidin-2-one amino acid scaffolds and their subsequent
incorporation into a series of amido amides (88-140) using a novel solid-phase
approach.
Dipeptide mimic 7-benzylindolizidinone amino acid 48 was synthesized
on a gram scale by a literature procedure and then introduced into a library of
candidates (88-140) to discover new somatostatin and nemokinin receptor
ligands. A combinatorial strategy was employed for their synthesis which
featured oxime resin as solid support. 7-Benzylindolizidinone AL(BOC) amino
acid 48 was coupled to oxime resin. The library members were then obtained by
a sequence featuring deprotection of the BOC group, free basing and coupling to
the amine with 5 different carboxylic acids, followed by displacement with 9
different primary amines to give amido amide targets.
(J
A second scaffold was conceived and synthesized in the second part of
the thesis. Enantiopure 7^-(BOC)amino-7-[3-azidopropyl]mdolizidm-2-one acid
141 has been synthesized by displacement of the methanesulfonate of its 7-
hydroxypropyl counterpart 151 with sodium azide and subsequent ester
hydrolysis. ^V-(BOC)Amino-7-[3-hydroxypropyl]indolizidin-2-one ester 151 was
obtained from a sequence commencing with the alkylation of (2S,SS)-di-tertbutyl
5-oxo-2,8-di-[^-(PhF)amino]azelate 75 (PhF = 9-(9-phenylfluorenyl)).
Stereoselective allylation of 75, regioselective olefin hydroboration, selective
primary alcohol protection as a silyl ether and oxidation of the secondary alcohol
gave (2S,4R,SS)-di-tert-buty\ 4-[3-tër/-butyldimethylsiloxypropyl]-5-oxo-2,8-din
[AL(PhF)amino]azelate 149 as a pure diastereomer in 33% overall yield. Linear
ketone 149 was then converted into the indolizidinone heterocycle by a route
featuring reductive amination, lactam cyclization and isolation by way of a silyl
ether which provided the (6>S',7^?)-isomer of 151. Enantiopure 7V-(BOC)amino-7-
(3-azidopropyl)indolizidin-2-one acid 141 was also achieved by converted 151 to
its respective methanesufonate followed by displacement with sodium azide.
In summary, this thesis provides first an introduction into the importance
of the peptide hormones Substance P and somatostatin. The combinatorial
strategy is then illustrated by the introduction of 7-benzylindolizidin-2-one 48
into a focused library. Finally, methodology is presented for preparing
alternative 7-alkylindolizidin-2-one amino acid scaffolds. / Une méthodologie a été développée pour la synthèse d'une librairie de molécules dans le but de mettre au point de nouveaux ligands pour les récepteurs d'hormones peptidiques. En particulier, une stratégie combinatoire a été utilisée dans la synthèse d'une librairie de ligands potentiels aux récepteurs de la neurokinine et de la somatostatine. Cette stratégie est basée sur le design et la synthèse des acides aminés indolizidin-2-one comme squelettes et leur incorporation dans une série d'amido amides utilisant une nouvelle approche sur support solide. Le peptidomimétique 7-benzylindolizidinone 48 a été synthétisé sur une échelle multigramme selon un protocole de la littérature et a ensuite été incorporé dans une librairie de ligands potentiels aux récepteurs de la somatostatine et de la neurokinine. L'approche combinatoire utilisée pour la synthèse fait appel à la résine d'oxime comme support solide. L'acide aminé 7- benzylindolizidinone N-(BOC) 48 a été couplé à la résine. La librairie moléculaire a ensuite été obtenue par la déprotection du groupe BOC, l'obtention de la base libre et le couplage de l'amine avec cinq différents acides carboxyliques, suivi du déplacement avec neuf aminés primaires différentes pour donner les amido amides ciblés. Un deuxième squelette a été conçu et synthétisé dans la deuxième partie du projet. L'acide ^V-(BOC)amino-7-[3-azidopropyl]mdolizidm-2-one énantiopur 141 a été synthétisé par le déplacement du méthanesulfonate du 7-hydroxypropyl 151 avec l'azoture de sodium suivi de l'hydrolyse de l'ester. L'ester N- (BOC)amino-7-[3-hydroxypropyl]indolizidin-2-one 151 fût obtenu par une séquence de réactions commençant par l'alkylation du (25', SS)-di-tert-butyï-5- oxo-2,8-di-[^-(PhF)amino]azélate 75 (PhF = 9-(9-phénylfluorényl)). L'allylation stéréosélective de 75 , suivi de l'hydroboration régiosélective de l'oléfme, de la IV protection sélective de l'alcool primaire sous forme d'ether silylé puis de l'oxidation de l'alcool secondaire a donné le (25', 4R, SS)-di-tert-bvtyl-4-[3-tertbutyldiméthylsiloxypropyl]- 5-oxo-2,8-di-[AL(PhF)amino]azélate 149 comme seul diastéréoisomère dans un rendement global de 33%. La transformation de la cétone 149 en hétérocycle indolizidinone a par la suite été réalisée par une amination reductive, une cyclisation à la lactame et l'isolation sous forme d'ether silylé pour donner l'isomère (65, 77?) de 151. L'acide 7^-(BOC)amino-7-[3- azidopropyl]indolizidm-2-one 141 énantiopure a aussi été synthétisé par la conversion de 151 au méthanesulfonate correspondant suivi du déplacement avec l'azoture de sodiuni. En résumé, ce mémoire donne premièrement une introduction à l'importance des hormones peptidiques que sont la substance P et la somatostatine. La stratégie utilisée est ensuite illustrée par l'introduction du 7- beiizylindolizidin-2-one 48 dans une librairie de molécules. Finalement, la méthodologie pour préparer différents acides aminés 7-alkylindolizidin-2-one est présentée.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/32742 |
| Date | 08 1900 |
| Creators | Feng, Zhe |
| Contributors | Lubell, William |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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