La fabricación ascendente de nanoestructuras supramoleculares definidas es clave para el desarrollo de nuevos materiales funcionales basados en sistemas autoensamblados. En este marco, los liposomas son algunos de los nanoobjetos autoensamblados más estudiados desde su descubrimiento fortuito en 1964. Estos sistemas se describen como vesículas, formadas por fosfolípidos, compuestas de una o más bicapas lipídicas concéntricas que rodean compartimentos acuosos. Los liposomas están ampliamente reconocidos como portadores farmacéuticos debido a su biocompatibilidad, biodegradabilidad y baja toxicidad. Actualmente estas nanoestructuras se utilizan en uso clínico para una variedad de indicaciones contra el cáncer, enfermedades inflamatorias y dermatológicas, y en diversos tipos de vacunas. A pesar de su versatilidad y biocompatibilidad, el traslado a uso clínico de formulaciones liposomales está obstaculizado por la tendencia a agregación que tienen estos sistemas lipídicos autoensamblados y por su bajo grado de homogeneidad estructural, atributos críticos de calidad con un alto impacto en las propiedades farmacológicas. Los liposomas corresponden a estados metaestables cinéticamente atrapados, que se forman por el aporte de energía externa a una fase lamelar plana (por ejemplo, sonicación o filtración mecánica). La estabilidad de estas estructuras está cinéticamente limitada debido a que sus componentes lipídicos son muy insolubles, y por lo tanto, las fase lamelar plana colapsada es el estado de equilibrio de la agregación. Además, los liposomas sufren alteraciones químicas y físicas, que acortan su vida útil y limitan, como consecuencia, la estabilidad y las condiciones de almacenamiento de los fármacos. Debido a estas condiciones especiales de preparación y almacenamiento, junto con el elevado precio de los fosfolípidos, existe un gran interés en la búsqueda de nuevos componentes que se autoensamblen en vesículas estables y que cumplan los estándares de calidad requeridos en formulaciones farmacéuticas. El uso de surfactantes, como moléculas sustitutas más económicas y más estables que los fosfolípidos, ha surgido como una opción muy interesante para la producción industrial de los sistemas vesiculares en aplicaciones farmacéuticas y cosméticas. Además, se ha demostrado que el uso de colesterol en muchas formulaciones vesiculares, ayuda a modular la fluidez de la bicapa, reducir las fugas y mejorar la eficiencia de encapsulación (EE) de los fármacos. Por lo tanto, en la búsqueda de nuevas formulaciones de vesículas estables no liposomales, es muy interesante la formación de vesículas basadas en colesterol. En este marco, el grupo Nanomol descubrió la formación de unas nuevas nanovesículas utilizando mezclas acuosas de colesterol y bromuro de hexadeciltrimetilamonio (CTAB), un surfactante catiónico. Esta formación vesicular se logró mediante una tecnología basada en fluidos comprimidos, el método DELOS-SUSP. Es importante destacar que ninguno de los componentes individuales que forman estas nuevas nanovesículas se autoensamblan para formar estructuras vesiculares, ya que en agua los esteroles insolubles forman cristales y los surfactantes de amonio cuaternario forman micelas. En vista de la alta estabilidad que estas vesículas supramoleculares basadas en colesterol mostraron, esta Tesis se ha dedicado al estudio profundo del fenómeno de autoensamblaje y del comportamiento de fases relacionado con estas nuevas nanoestructuras. Hemos reportado la capacidad de surfactantes iónicos y colesterol para autoensamblarse conjuntamente formando en medios acuosos bicapas cerradas, que hemos nombrado quatsomes. Hemos investigado estas nanovesículas no liposomales a diferentes niveles, desde su formación hasta sus aplicaciones. Además, hemos estudiado la formación de otras estructuras supramoleculares basadas en colesterol, con morfología no vesicular, por el proceso DELOS-SUSP. Por lo tanto, esta Tesis contribuye a mejorar el conocimiento de las organizaciones supramoleculares basadas en colesterol y demuestra el enorme potencial de las metodologías basadas en fluidos comprimidos para la producción de nanoestructuras coloidales autoensambladas estables con un alto contenido de colesterol. / The bottom-up fabrication of defined supramolecular nanostructures is key to the development of novel functional materials based on self-assembling systems. In this regard, liposomes are among the most studied self-assembled nanoobjects since their serendipitous discovery in 1964. They are defined as phospholipid vesicles consisting of one or more concentric lipid bilayers surrounding aqueous compartments. Liposomes are well recognized as pharmaceutical carriers because of their biocompatibility, biodegradability and low toxicity. They constitute one of the most successfully translated delivery systems that are currently in clinical use for a variety of indications against cancer, inflammatory and dermatological diseases, and in various types of vaccines. Despite their versatility and biocompatibility, the translation to the clinic of liposomal formulations could be hindered by the tendency of these lipid self-assemblies to aggregate and by their low degree of structural homogeneity, which are critical quality attributes with a major impact on the pharmacological properties. Liposomes correspond to metastable kinetically trapped states, which are formed by the input of external energy on a planar lamellar phase (e.g., sonication or mechanical filtration). The stability of these structures is kinetically limited because their lipid building blocks are highly insoluble, and therefore, the collapsed planar lamellar is the equilibrium state of aggregation. Additionally, liposomes suffer chemical and physical alterations, which shorten their shelf-life and limit, as a consequence, drug stability and conditions of storage. Due to these special conditions of preparation and storage together with the elevated price of phospholipids, there is a great interest in finding nonphospholipid building blocks or tectons, which self-assemble into stable vesicles and which satisfy the quality standards required in pharmaceutical formulations. The use of surfactants as cheaper and more stable substitutive molecules than phospholipids has emerged as a really interesting choice for the industrial production of vesicular systems in pharmaceutical and cosmetic applications. Besides, it has been proved that the use of cholesterol in many vesicle formulations helps to modulate the bilayer fluidity, to reduce the leakage, and to enhance the encapsulation efficiency (EE) of drugs. Therefore in the finding of stable non-liposomal vesicle-like assemblies, it is considerably interesting the formation of cholesterol-based supramolecular vesicles. Within this framework, Nanomol group discovered the formation of novel stable non-liposomal nanovesicles using aqueous mixtures of cholesterol and hexadecyltrimethylammonium bromide (CTAB), a cationic surfactant. This vesicle formation was achieved by a compressed fluid (CF)-based technology, the DELOS-SUSP method. It is noteworthy that none of the individual components of these novel nanovesicles self-assemble to form vesicular structures, since in water the insoluble sterol species form crystals and quaternary ammonium surfactants form micelles. In view of the high stability that these cholesterol-based supramolecular vesicles exhibited, this Thesis has been devoted to deep study the self-assembling phenomena and phase behavior related to these new nanostructures. We have reported on the ability of ionic surfactants and cholesterol to self-assemble forming stable amphiphilic building-blocks with the appropriate structural characteristics to form, in aqueous phases, closed bilayers, which we named quatsomes. We have investigated these novel non-liposomal nanovesicles at different levels, from their formation up to their applications. Furthermore, we have also studied the formation of other cholesterol-based supramolecular assemblies with non-vesicular morphology by the DELOS-SUSP process. This Thesis therefore contributes to improve the knowledge about cholesterol-based supramolecular assemblies and demonstrates the enormous potential of CF-based methodologies for the production of stable self-assembled colloidal nanostructures with high content of cholesterol.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/384637 |
| Date | 26 February 2016 |
| Creators | Ferrer Tasies, Lidia Priscila |
| Contributors | Ricart Miró, Susagna, Ventosa Rull, Nora, Pleixats Rovira, Roser, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 293 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/embargoedAccess |
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