Les folates et la vitamine B12 sont essentiels au bon déroulement du développement cérébral. Ils agissent comme donneurs de méthyles dans le cycle des monocarbones où ils influencent les mécanismes épigénétiques. Les carences en folate et vitamine B12 sont fréquentes chez la femme enceinte et constituent un facteur de risque pour diverses pathologies neurologiques et les défauts développementaux ; ainsi de nombreux pays recommandent une supplémentation périconceptionnelle en acide folique. Une carence gestationnelle chez le rat est associée à un retard de croissance, à un défaut de sutures cérébrales, et à une atrophie de couches cérébrales qui s’accompagnent de troubles à long terme. Let-7a, miR-34a et miR-124a sont des microRNAs régulés par méthylation qui participent au développement cérébral. Leur expression est augmentée en condition de carence. L’expression de leurs cibles, respectivement Trim71, Dll1/Notch et Stat3, est réduite dans le cerveau d’embryons carencés, de même que l’expression et l’activité des récepteurs au glutamate AMPAR1/2 et NMDAR1/2, acteurs de la plasticité synaptique, à 21 jours post-natals. Une supplémentation périnatale en folate (3 mg/kg/j) normalise l’expression des microARN et de leurs cibles, et réduit les défauts structuraux et fonctionnels. Leur répression par siRNA améliore le phénotype de progéniteurs hippocampiques déplétés en B9, et stimule la croissance neuritique. Ces résultats soulignent le rôle potentiel de let-7a, miR-34a, miR-124a et de leurs voies de signalisation dans les anomalies développementales associées à une carence, et montre l’intérêt d’une supplémentation périnatale en folate chez les femmes à risque / Folate and vitamin B12 are essential for proper cerebral development. They act as methyl donors in the one-carbon metabolism and influence epigenetic mechanisms. Low dietary intakes of folate and vitamin B12 are frequent in pregnant women, and deficiency constitutes a risk factor for various neurological and developmental disorders. In several countries, public health policies recommend periconceptional supplementation with folic acid. Gestational deficiency in rats was associated with growth retardation, brain suture defects and atrophy of cerebral layers with long-term brain disabilities. The microRNA let-7a, miR-34a and miR-124a are regulated by methylation and required for brain development. Their expression was augmented in deficiency condition. Protein levels of their targets Trim 71, Dll1/Notch and Stat3, respectively, were decreased in the brains of deprived fetuses, as well as glutamate receptors AMPAR1/2 and NMDAR1/2 in 21d-old rats. Perinatal folate supplementation (3 mg/kg/d) restored the levels of microRNA and their downstream targets, with reduction of structural and functional defects. Silencing by siRNA improved the phenotype of deprived cells, and neurite outgrowth. The data outline the potential role of let-7a, miR-34a, miR-124a and their signaling pathways in developmental defects related to methyl donor deficiency, and support the likely usefulness of perinatal folate supplementation in at risk women
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015LORR0088 |
| Date | 08 September 2015 |
| Creators | Geoffroy, Andréa |
| Contributors | Université de Lorraine, Daval, Jean-Luc, Bossenmeyer-Pourié, Carine |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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