O tolueno (TOL) é um hidrocarboneto aromático amplamente utilizado em colas, tintas, detergentes, corantes, gasolina, solventes para tintas e produtos farmacêuticos. A exposição ao TOL pode ocorrer através da via inalatória e dérmica, no local de trabalho ou como droga de abuso. A literatura tem relatado a influência de alguns fármacos, como o etanol e o fenobarbital, na cinética de biotransformação do TOL devido interações no citocromo P450 (CYP). Os benzodiazepínicos (BZD) são fármacos amplamente utilizados na prática clínica e não há, até o presente momento, informações sobre a sua influência na eliminação de solventes orgânicos voláteis (SOV), utilizados no ambiente laboral. Dessa maneira, neste trabalho investigamos a influência do diazepam (DZP) na excreção do TOL pela determinação de seus produtos de biotransformação na urina, ácido hipúrico (AH) e orto-cresol (o-C). Para tal avaliação, ratos machos Wistar (n = 5, por grupo), de 250 ± 10 g, foram expostos ao solvente na concentração de 20 ppm em uma câmara de exposição do tipo nose only exposure system (6h/dia, 5 dias/semana, durante 6 semanas) com simultânea administração de DZP (10 mg Kg-1/dia) (GTOL/DZP). Animais submetidos às mesmas condições, porém sem receber DZP (GTOL), assim como um grupo de animais expostos ao ar atmosférico e tratados com DZP (10 mg Kg-¹/dia) (GDZP), também foram avaliados. O grupo controle (CTRL) foi submetido apenas à exposição ao ar atmosférico. A urina excretada durante as 16 h que sucederam a última exposição foi coletada e armazenada até o momento das análises. Os níveis de o-C urinário foram determinados pela técnica de extração líquido-líquido (ELL), seguida pela separação e detecção no cromatógrafo gasoso acoplado ao espectrômetro de massas (GC-EM), enquanto que através de uma diluição em água ultrapurificada (1:10, v/v) da urina coletada, AH e creatinina (CR) puderam ser determinados por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada ao detector de arranjo de diodos (CLAE-DAD). A coleta de sangue ocorreu após 16 h da última administração de DZP. As concentrações plasmáticas de DZP e seu metabolito, nordiazepam (NOR), foram analisadas por CLAE-DAD com prévio preparo de amostras pela ELL. Todas as metodologias analíticas utilizadas no presente estudo foram satisfatoriamente validadas (r² > 0,99; precisão e exatidão com coeficiente de variação e erro relativo, respectivamente, inferiores a 15%). Após avaliações estatísticas dos dados foi possível observar que o DZP exerce influência sobre a excreção do o-C no grupo GTOL/DZP (teste de Mann-Whitney, p < 0,05), comparado ao grupo GTOL. Os resultados obtidos permitem concluir que o uso de DZP pode influenciar na excreção do TOL através do o-C urinário, sendo esta informação relevante no monitoramento biológico desse solvente. / Toluene (TOL) is an aromatic hydrocarbon widely used in glues, paints, detergents, dyes, gasoline, thinners and pharmaceuticals. Human exposure to TOL occurs through inhalation or skin contact, in the workplace, or as a drug of abuse. It has been reported that some drugs, such as ethanol and phenobarbital, can influence the kinetics of TOL metabolism due the interactions on cytochrome P450 (CYP) isozymes. Benzodiazepines (BZD) are drugs widely used and there is no information on the influence of this class of drugs on the eliminations of volatile organic solvents (VOS) in the labor environment. So, in the present study, we investigated the influence of diazepam (DZP) on the excretion of TOL by determination of their metabolites, hippuric acid (HA) and ortho-cresol (o-C). Male Wistar rats (n = 5 per group), 250 ± 10 g, were exposed to TOL at a concentration of 20 ppm in a nose-only exposure chamber (6h/day, 5 day/week, for 6 weeks) with simultaneous administration of DZP (10 mg Kg-1/day) (GTOL/DZP). A group treated under the same condition, but without DZP (GTOL), and a group exposed to air and treated with DZP (10 mg Kg-¹/day) (GDZP) were executed. The control group (CTRL) was exposed to air only. The urine excreted during the 16 h after the last exposure was collected and stored until the analysis. The urinary o-C levels were determined by liquid-liquid extraction (LLE), followed by separation and detection in a gas chromatography coupled to mass spectrometer (GC-MS), while, with a simple dilution of the collected urine in ultrapure water (1:10, v/v), HA and creatinine (CR) could be determined by high-performance liquid chromatography coupled to the photodiode array detector (HPLC-DAD). Blood collection occurred after 16 hours of the last administration of DZP. The plasma concentrations of DZP and its metabolite, nordiazepam (NOR), were analyzed by HPLC-DAD with prior sample preparation by LLE. All analytical methods used in this study were satisfactorily validated (r¹ > 0.99; accuracy and precision with relative standard deviation and relative error, respectively, less than 15%). After statistical processing of data it was possible to observe that there is influence of DZP on the excretion of o-C (p < 0.05, Mann-Whitney test) on the GTOL/DZP group, when compared to the GTOL group. The results permitted to conclude that the use of DZP seems to influence the excretion of TOL through the urinary o-C and this is a relevant information to be used in the biological monitoring of this solvent. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:10.254.254.39:tede/785 |
| Date | 25 February 2016 |
| Creators | SILVEIRA, Alberto Thalison |
| Contributors | SAKAKIBARA, Isarita Martins, http://lattes.cnpq.br/5611283228626145, LEPERA, José Salvador, FIGUEIREDO, Eduardo Costa de |
| Publisher | Universidade Federal de Alfenas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Brasil, UNIFAL-MG, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UNIFAL, instname:Universidade Federal de Alfenas, instacron:UNIFAL |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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