A new series of derivatives N-acihidrazone (NAH) pirazinic was rationally
planned be applied the strategy of simplification molecular on the unit quinoxalinic of
prototype LASSBio-1018, identified as a potent anti-inflammatory and analgesic in
LASSBio® designed by application the biososterism of rings on LASSBio-319. The new
series of 21 derivatives were synthesized and subjected to experiments to determine the
antinociceptive and anti-inflammatory activity. Were used mice of swiss line, of both sexes
(20 to 35 g) and rats Wistar of both sexes (100-220 g). The substances were administered by
p.o. (100 μmol/kg), except morphine which was administered pathway i.p. (15 μmol/kg). The
indomethacin, celecoxib, thalidomide and morphine were used as standart drugs. For
evaluation antinociceptive were performed the constriction abdominal assay, hyperalgesia
induced-formalin and hot plate test. The anti-inflammatory action were investigated by the
assay capsaicin-induced ear edema, peritonitis zymosan A-induced and assay of induction of
syndrome arthritis experimental. On the constriction abdominal assay all compounds inhibited
the constriction significantly standing out the prototypes LASSBio-1181 e LASSBio-1188
(97% and 86%) (p < 0,01), respectively. On the formalin assay the LASSBio-1186 was able
to significantly modulate the antinociceptive response in the neurogenic phase (average
latency of 12 s). In first phase thirteen prototypes inhibited the inflammatory response and the
LASSBio-1181 LASSBio-1256 and the most active time. On the Capsaicin-induced ear
edema of six prototypes showed statistically significant inhibition, highlighting the LASSBio-
1181 (69%) and LASSBio-1182 (63%) among the most active. On the assay of zymosan Ainduced
peritonitis of the LASSBio-1180 inhibition of 56.95% of the response. On the assay
of arthritis the LASSBio-1181 and thalidomide were capable reduce of swelling in the paw
several days of treatment. On the hot plate test of any of the prototypes was active.
Considering these data we can conclude that the prototypes were able to modulate the
antinociceptive response in both models of nociception (formalin and constriction abdominal),
demonstrating a great potential antinociceptive and that may not involve core components, is
seen, all the derivatives present no inhibition in hot plate test. The second phase of the
formalin model were identified several prototypes with anti-inflammatory action that can be
confirmed by testing of ear edema. These results infer that the prototypes are capable of
modulating the response peripheral antinociceptive and anti-inflammatory. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Uma nova série de derivados N-acilidrazônicos (NAH) pirazínicos foi
racionalmente planejada aplicando-se a estratégia de simplificação molecular sobre a unidade
quinoxalínica do protótipo LASSBio-1018, identificado como potente antiinflamatório e
analgésico no LASSBio® desenhado por aplicação do bioisosterismo de anéis sobre o
protótipo LASSBio-319. A nova série de 21 derivados foi sintetizada e submetida a
experiências para determinação de atividade antinociceptiva e antiinflamatória. Foram
utilizados camundongos da linhagem Swiss, de ambos os sexos (20 a 35 g) e ratos Wistar de
ambos os sexos (100-220 g). As substâncias foram administradas por v.o (100 μmol/kg), com
exceção da morfina que foi administrada por via i.p. (15 μmol/kg). O celecoxib,
indometacina, morfina e talidomida foram utilizados como padrões de referência. Para
avaliação antinociceptiva foram realizados os ensaios de contorção abdominal induzida por
ácido acético, nocicepção induzida por formalina e modelo de placa quente. A ação
antiinflamatória foi investigada pelo método de edema de orelha induzido por capsaicina, pelo
ensaio de peritonite induzida por Zymosan A e pelo método de indução da síndrome de artrite
experimental. No ensaio de contorção abdominal, todos os compostos inibiram as contorções
de forma significativa, destacando-se os protótipos LASSBio-1181 e LASSBio-1188 com
inibição de 97% e 86% (p < 0,001), respectivamente. No ensaio de formalina o LASSBio-
1186 foi capaz de modular significativamente a resposta antinociceptiva na fase neurogênica
(80,79%). Na fase inflamatória treze protótipos inibiram a resposta sendo o LASSBio-1181
(86,05%) e LASSBio-1256 (86,50%) os mais ativos. No ensaio de edema de orelha seis
protótipos apresentaram inibição estatisticamente significativa, destacando-se o LASSBio-
1181 (69%) e LASSBio-1182 (63%) entre os mais ativos. No ensaio de peritonite o
LASSBio-1180 induziu inibição de 56,95% da resposta. No ensaio de indução de artrite o
LASSBio-1181 e a talidomida foram capazes de diminuir o edema da pata em vários dias do
tratamento. No ensaio de placa quente nenhum dos protótipos foi ativo. Diante destes dados
pode-se concluir que os protótipos foram capazes de modular a resposta antinociceptiva nos
dois modelos de nocicepção (contorção e formalina), demonstrando um grande potencial
antinociceptivo e que possivelmente não envolve componentes centrais, haja vista, todos os
derivados não apresentaram inibição no ensaio de placa quente. A segunda fase do modelo de
formalina permitiu identificar vários protótipos com ação antiinflamatória, que pode ser
confirmada pelo ensaio de edema de orelha. Esses resultados permitem inferir que os
protótipos são capazes de modular a resposta antinociceptiva periférica e resposta
antiinflamatória.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.repositorio.ufal.br:riufal/913 |
| Date | 25 March 2009 |
| Creators | Silva, Yolanda Karla Cupertino da |
| Contributors | Moreira, Magna Suzana Alexandre, ALEXANDRE-MOREIRA M. S, Lima, Lidia Moreira, LIMA, L. M., Ribeiro, êurica Adélia Nogueira, RIBEIRO, Ê. A. N., Araújo Júnior, João Xavier de, ARAÚJO JÚNIOR, J. X., Kanashiro, Célia Akemi, KANASHIRO, C. A. |
| Publisher | Universidade Federal de Alagoas, BR, Biologia, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, UFAL |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFAL, instname:Universidade Federal de Alagoas, instacron:UFAL |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | bitstream:http://www.repositorio.ufal.br:8080/bitstream/riufal/913/1/Dissertacaoo+YolandaKarlaCupertinodaSilva_2009.pdf, bitstream:http://www.repositorio.ufal.br:8080/bitstream/riufal/913/2/Dissertacaoo+YolandaKarlaCupertinodaSilva_2009.pdf.txt |
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