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Síntese de novos adutos de Morita-Baylis-Hillman: bioisosterismo clássico na otimização de leishmanicidas / Synthesis of new adducts of Morita-Baylis-Hillman: bioisosterism classic optimize leishmanicids.

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Previous issue date: 2009-11-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / This work was designed using the concept of classical bioisosterism where
isoelectronic OH groups were replaced by the CH3 group, aimed at finding a
relationship between the lipossolubility of the adducts Morita-Baylis-Hillman
(AMBH) and its biological activity. Was developed in this work, synthetic
methodologies for the preparation of 16 AMBH unprecedented (47-62), getting
good and high yields. Initially was synthesized AMBH 8 using the 2-hydroxyethyl
Acrylate 45 as Michael acceptor, giving the adducts 47 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(
2-nitrophenyl)methyl)] acrylate, 71%), 48 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(
3-nitrophenyl)methyl)] acrylate, 50%), 49 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(4-
nitrophenyl)methyl)] acrylate, 62%), 50 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(pyridin-2-
yl)methyl)] acrylate, 94%), 51 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(pyridin-3-yl)
methyl)] acrylate, 83%), 52 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(pyridin-4-yl)methyl)]
acrylate, 80%), 53 (2-hydroxyethyl [2-((4-bromophenyl)(hydroxy)methyl)]
acrylate, 67%), 54 (2-hydroxyethyl [2-(hydroxy(naphthalen-2-yl)methyl)]
acrylate, 71%). The second step of the synthesis was the preparation of Propyl
Acrylate (46), from acrylic acid and propanol (yield 98%), which was later used
as Michael acceptors in the synthesis of AMBH 55 (Propyl [2-(hydroxy(2-nitrophenyl)
methyl)] acrylate, 68%), 56 (Propyl [2-(hydroxy(3-nitrophenyl)methyl)]
acrylate, 73%), 57 (Propyl [2-(hydroxy(4-nitrophenyl)methyl)] acrylate, 97%),
58 (Propyl [2-(hydroxy(pyridin-2-yl)methyl)]acrylate, 70%), 59 (Propyl [2-
(hydroxy(pyridin-3-yl)methyl)acrylate], 80%), 60 (Propyl [2-(hydroxy(pyridin-4-
yl)methyl)] acrylate, 66%), 61 (Propyl [2-((4-bromophenyl)(hydroxy)methyl)]
acrylate, 64%), 62 (Propyl [2-(hydroxy(naphthalen-2-yl)methyl)] acrylate,
60%). All of these adducts were bioavailiated in vitro against the parasite
Leishmania amazonensis, their cytotoxicity in macrophages were studied and
their therapeutic indices calculated. Unlike expected, the bioisosteric modification
not presented a direct relationship between the lipossolubility (Log P) of these
compounds and their biological activity. All adducts showed strong activity
antipromastigote, being the compounds 47, 55, 49, 57, 53, 54 and 62 the
most actives in L. amazonensis, all with IC50 less than 60μM. Among them the
AMBH 47 was the most active and that presented the higher therapeutic index,
which is the prototype substance of this work. / Este trabalho foi idealizado utilizando o conceito de bioisosterismo clássico,
onde grupos isoeletrônicos OH foram substituídos pelo grupo CH3, visando
encontrar uma relação entre a lipossolubilidade dos Adutos de Morita-Baylis-
Hillman (AMBH) e sua atividade biológica. Foram desenvolvidos neste trabalho,
metodologias sintéticas para a preparação de 16 AMBH inéditos (47-62), em
bons a altos rendimentos. Inicialmente foi sintetizado 8 AMBH utilizando o
Acrilato de 2-hidroxietila (45) como aceptor de Michael, obtendo os adutos
47(Acrilato de [2-(hidroxi(2-nitrofenil)metil)] de 2-hidroxietila, 71%), 48 (Acrilato
de [2-(hidroxi(3-nitrofenil)metil)] de 2-hidroxietila, 50%), 49 (Acrilato de
[2-(hidroxi(4-nitrofenil)metil)] de 2-hidroxietila, 62%), 50 (Acrilato de [2-(hidroxi(
piridin-2-il)metil)] de 2-hidroxietila, 94%), 51(Acrilato de [2-(hidroxi(piridin-
3-il)metil)] de 2-hidroxietila, 83%), 52 (Acrilato de [2-(hidroxi(piridin-4-il)metil)]
de 2-hidroxietila, 80%), 53 (Acrilato de [2-((4-bromofenil)(hidroxi)metil)] de 2-
hidroxietila, 67%), 54 (Acrilato de [2-(hidroxi(naftalen-2-il)metil) de 2-hidroxietila,
71%). A segunda etapa de síntese foi a preparação do Acrilato de propila
(46), a partir do ácido acrílico e do propanol (rendimento de 98%), que
posteriormente foi utilizado como aceptor de Micheal na síntese dos AMBH
55(Acrilato de [2-(hidroxi-(2-nitrofenil)metil)] de propila, 68%), 56 (Acrilato de
[2-(hidroxi-(3-nitrofenil)metil)] de propila 73%), 57 (Acrilato de [2-(hidroxi-(4-
nitrofenil)metil)] de propila, 97%), 58 (Acrilato de [2-(hidroxi-(piridin-2-
il)metil)] de propila, 70%), 59 (Acrilato de [2-(hidroxi-(piridin-3-il)metil)] de
propila, 80%), 60 (Acrilato de [2-(hidroxi-(piridin-4-il)metil)] de propila, 66%),
61(Acrilato de [2-((4-bromofenil)(hidroxi)metil)] de propila, 64%), 62 (Acrilato
de [2-(hidroxi(nafthalen-2-il)metil)] de propila, 60%). Todos estes adutos foram
bioavaliados in vitro contra o parasita Leishmania amazonensis, suas
citotoxicidades em macrófagos foram estudadas e seus índices terapêuticos
calculados. Diferentemente do esperado, a modificação bioisostérica não
apresentou uma relação direta entre a lipossolubilidade (Log P) destes
compostos e a sua atividade biológica. Todos os adutos apresentaram forte
atividade antipromastigota, sendo os compostos 47, 55, 49, 57, 53, 54 e 62 os
mais ativos em L. amazonensis, todos com IC50 menores que 60QM. Entre eles o
AMBH 47 foi o mais ativo e o que apresentou o maior índice terapêutico, sendo
este a substância protótipo deste trabalho.

Identiferoai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede.biblioteca.ufpb.br:tede/7101
Date27 November 2009
CreatorsSilva, Fábio Pedrosa Lins
ContributorsVasconcellos, Mário Luiz Araújo de Almeida
PublisherUniversidade Federal da Paraí­ba, Programa de Pós-Graduação em Química, UFPB, BR, Química
Source SetsIBICT Brazilian ETDs
LanguagePortuguese
Detected LanguageEnglish
Typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis
Formatapplication/pdf
Sourcereponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFPB, instname:Universidade Federal da Paraíba, instacron:UFPB
Rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
Relation1435648362225100898, 600, 600, 600, 600, 9054006085480167889, 1571700325303117195, 2075167498588264571

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