Les maladies neurodégénératives telles que les maladies de Huntington, de Parkinson et d'Alzheimer ont la caractéristique commune de présenter des agrégats de protéines spécifiques dans les neurones des patients atteints par ces pathologies. Le mécanisme par lequel ces structures se forment est encore inconnu. L'objectif de ce travail a consisté en l'étude du mécanisme d'agrégation des protéines à expansion de polyglutamine. Nous avons découvert que l'environnement cellulaire joue un rôle critique dans la capacité à s'agréger des protéines à expansion de polyglutamine (Rousseau et al., 2004). Ce travail suggère l'existence de modulateurs de l'agrégation des protéines à expansion de polyglutamine. En cherchant des modulateurs d'agrégation nous avons découvert que les sous unités chaperons du protéasome 19S, Rpt6 et Rpt4, augmentent l'agrégation de la protéine Huntingtine dans les cellules, alors que la réduction du niveau de Rpt6 par ARN interférence diminue la quantité de Huntingtine agrégée. Si la Huntingtine mutante est adressée au protéasome de manière ubiquitine indépendante, elle est très facilement dégradée. L'agrégation des protéines Huntingtine mutante n'est pas la conséquence d'une inhibition de l'activité protéolytique du protéasome mais fait suite à un découplage entre l'activité de dépliement médiée par le protéasome 19S et l'activité protéolytique du protéasome 20S. Ces travaux révèlent le rôle clef de l'environnement cellulaire et particulièrement du protéasome 19S dans le mécanisme d'agrégation des protéines à expansion de polyglutamine.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00810962 |
| Date | 23 November 2007 |
| Creators | Rousseau, Erwann |
| Publisher | Université Pierre et Marie Curie - Paris VI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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