Tauopathien sind Krankheiten, die mit einer abnormen intrazellulären Tau-Protein-Faltung, Tau-Protein-Aggregation und Filament-Bildung im ZNS und PNS einhergehen. Die Alzheimer Demenz stellt die häufigste Tauopathie dar. Bei ihr kommt es zu einer intra- und extrazellulären Ablagerung fehlgefalteter amyloidogener Proteinaggregate, welche durch β Amyloid und Tau gebildet werden. Es resultiert eine Neurodegeneration.
Ein multifaktorieller Prozess führt bei den Tauopathien zur Umwandlung des Tau-Proteins hin zu unlöslichen Fibrillenbündeln. Primär kommt es zur Bildung eines Dimers, das durch Disulfid- und Wasserstoffbrückenbindungen stabilisiert wird. Durch die Zusammenlagerung mehrer Dimere entstehen Tau-Oligomere. Diese gelten als die neurotoxischen Komponenten.
Die Primärstruktur des Tau-Proteins beeinflusst den Aggregationsprozess. Dabei spielen die Anwesenheit der Aggregationsdomänen PHF6* und PHF6 und die Anzahl der Cystein-Seitenketten überragende Rollen. In dieser Arbeit wurden durch ortsspezifische Mutagenesen Tau-Konstrukte generiert, die sich in ihrer Anzahl der Aggregationsdomänen und der Cystein-Reste unterschieden. Es konnte gezeigt werden, dass die Aggregationstendenz der Tau-Proteine mit nur einer Aggregationsdomäne und keinem Sulfhydryl-Rest stark sinkt.
Auch durch Veränderungen des Redoxmilieus lässt sich das Tau-Aggregationsverhalten beeinflussen. Es wurde gezeigt, dass die Substanz TCEP als starkes Reduktionsmittel die Aggregation der 2 humanen Tau-Isoformen 2N3R und 2N4R wirkungsvoll inhibiert. Auch GSSG als Oxidationsmittel verhinderte in bestimmten Konzentrationen die Aggregation dieser 2 Isoformen. Es wird angenommen, dass die Verhinderung der Bildung einer intermolekularen Disulfidbrückenbindung zu diesem Phänomen führt.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa.de:bsz:15-qucosa-219737 |
| Date | 06 March 2017 |
| Creators | Karras, Stephanie |
| Contributors | Universität Leipzig, Medizinische Fakultät, PD Dr. Max Holzer, Prof. Dr. Thomas Arendt, Prof. Dr. Daniel Huster |
| Publisher | Universitätsbibliothek Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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