Les peptides et protéines amyloïdes sont impliqués dans de nombreuses pathologies regroupées sous le terme d'amyloses. Ces protéines, dans des conditions encore mal connues, se replient en feuillets β croisés et s'assemblent en fibres. Afin de comprendre les principes physico-chimiques impliqués dans ce processus, nous avons conçu des modèles de fibres amyloïdes par la synthèse d'édifices peptidiques basés sur la séquence du peptide β amyloïde. Ils se composent de deux ou quatre fragments amyloïdes mutés, linéaires ou cyclisés, que nous avons liés à un châssis décapeptide cyclique. Ces édifices se replient en feuillets β croisés et s'assemblent en protofilaments de 5 à 6 nm de diamètre. A l'aide de la modélisation moléculaire, nous avons montré que le repliement en boucle de type brin β-boucle-brin β et la création d'un cœur hydrophobe sont nécessaires pour la formation des feuillets β croisés parallèles. Ces édifices sont des modèles très prometteurs pour la compréhension du mécanisme de formation des fibres amyloïdes.<br />Parmi les stratégies thérapeutiques développées récemment pour lutter contre les amyloses, l'inhibition de la formation des dépôts amyloïdes a été largement étudiée. Au cours de nos travaux, nous avons développé des inhibiteurs de la fibrillogénèse par la présentation de plusieurs exemplaires de molécules hydrophobes sur un cyclodécapeptide. Cette stratégie a pour but de créer une zone d'interaction avec le peptide β amyloïde suffisamment importante pour perturber son auto-association. Nous avons montré, par la réalisation d'expériences de polymérisation du peptide Aβ40, que ces composés sont des inhibiteurs très efficaces par comparaison avec les dérivés monomériques. Ces résultats confirment l'intérêt de cette stratégie pour interférer avec le phénomène de formation des fibres amyloïdes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00361444 |
| Date | 02 December 2008 |
| Creators | Ouberaï, Myriam |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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