A primeira parte da discussão de resultados desta tese relata o estudo da isomeria conformacional e das interações eletrônicas dos compostos carbonílicos α-dietoxifosforilsubstituídos (EtO)2P(O)CH2C(O)X (X= Me, Ph, OEt, Net2 e SEt). Este estudo foi realizado através das espectroscopias no infravermelho, Ressonância Magnética Nuclear de 13C e 31P, apoiados por cálculos ab initio nas bases HF/ 3-21G*e HF/6-31G** e difração de raio-X. As freqüências de vCO da única banda no infravermelho dos β-carbonilfosfonatos [XC(O)CH2P(O)(OEt)2: X=Me 1, Ph 2, OEt 3, Net2 4 and SEt 5] (série I), se correlacionaram muito bem com as frequências de vCO do rotâmero gauche das correspondentes β-carbonil sulfonas [XC(O)CH2SO2Et : X=Me 6, Ph 7, OEt 8, Net2 9 and SEt 10] (série II) concordando com os cálculos ab initio 6-31G** de 1ª e 6ª (X=Me) que indicaram a existência de uma única conformação gauche (g1) para a série I em solução. Os deslocamentos negativos anormais de freqüência da carbonila (ΔvCO) para ambas as séries segue aproximadamente a afinidade eletrônica do orbital π*CO dos compostos de referência MeC(O)X 11-15. Estes dados sugerem que a conformação gauche das séries I e II deve possuir uma geometria semelhante. O menor deslocamento positivo de frequência de estiramento assimétrico do grupo sulfonila (ΔvSO2) em comparação com o do grupo fosforila (ΔvPO) e o maior deslocamento negativo da carbonila gauche das β-carbonil sulfonas 6-10 em relação aos valores dos β-carbonil fosfonatos 1-5 correspondentes estão de acordo com os deslocamentos químicos em campo mais alto para a série II em relação à séries I. Estas tendências estão de acordo com o encurtamento da distância O(SO2) .... C(CO) em relação a O(PO) ... C(CO) nos compostos 6ª e 1ª, respectivamente, e são discutidos em termos da interação de transferência de carga O1p→ π* CO o qual é mais forte para a série II que para I. Este comportamento inesperado indica que o átomo de oxigênio do grupo sulfonil do SO2R é melhor doador de elétrons que o oxigênio do grupo fosforila P(O)(OR)2. Contudo, parâmetros geométricos intrínsecos à molécula parecem ser os responsáveis por este comportamento .. De fato, dados de difração de raio-X e cálculos ab initio de metilsulfonilmetil fosfonato de dietila MeSO2CH2P(O)(OR)2 (R= Et, 18, Me 18a) apoiam esta análise. As análises espectroscópicas e cálculos ab initio dos compostos alquil(aril)tiometil-fosfonatos de etila (EtO)2P(O)CH2SOnR (R=Me e Ph) e suas formas mono- (n=1) e di- (n=2) oxigenadas mostraram que os mesmos encontram-se na conformação quasi-gauche. Este estudo mostrou que tanto o deslocamento químico de 31 quanto a freqüência de vPO se correlacionam muito bem com os parâmetros indutivos (σI) do substituinte em α não levando em consideração as interações eletrônicas variáveis que ocorrem entre os substituintes em α e o fósforo do grupo fosforila. Os dados de Ressonância Magnética Nuclear de 13C para os compostos da série I foram interpretados como sendo devido à ação simultânea do efeito -I do grupo dietoxifosforila e da transferência de carga do oxigênio do grupo fosforila ao carbono carbonílico que se encontram na relação espacial gauche. Os estudos de Ressonância Magnética Nuclear de 13C corroboraram os dados de Infravermelho indicando que a transferência de carga O(PO) → π*CO nos rotâmeros gauche da série I é mais fraca que a interação de transferência de carga O(SO2) → π* CO no mesmo rotâmero da série II. Os deslocamentos químicos de 31P mostraram-se praticamente constante ao longo da série estudada (série I). Os espectros ultravioleta dos compostos da série I indicaram que a introdução do grupo dietoxifosforila na posição α à carbonila origina um deslocamento batocrômico da transição n→π*CO em relação aos compostos carbonílicos de referência. Este comportamento pode ser atribuído à ocorrência da interação hiperconjugativa entre os orbitais σ* C-P e da π*CO que estabiliza o orbital π*CO em maior extensão que o efeito -I estabiliza o nível de energia nO(CO). Como decorrência da semelhança conformacional entre os β-cetosulfóxidos [MeC(O)CH2S(O)Ph-X (X=Cl, H, Me e OMe)] e β-cetosulfonas [MeC(O)CH2SO2Ph-X (X=NO2, H, Me e OMe) e X-Ph-C(O)CH2SO2Et (X=NO2, CN, H, OMe e NH2)] com os correspondentes β-fosforil-sulfóxidos [(EtO)2P(O)CH2S(O)R (R= Me ou Ph)] e β-fosforilsulfonas [(EtO)2P(O)CH2SO2R (R= Me ou Ph)] e considerando-se que a série dos β-ceto-sulfóxidos e β-ceto-sulfonas apresentam uma citotoxicidade moderada em relação às células de linhagens leucêmicas humanas K562 (eritroleucemia), tumores de Ehrlich e células de linhagens e U937 (leucemia linfóide), estes dois últimos somente para os β-cetosulfóxidos, achou-se de interesse estudar a atividade citotóxica dos α-metilsulfinil- α-metilsulfonil- metanofosfonatos de dietíla em relação aos mesmos tipos de células tumorais. Os dados da citotoxicidade do α-metilsulfinil- e α-fenil-sulfinil-metanofosfonato de dietila indicaram que os mesmos apresentam um efeito citotóxico bem menor do que aquele observado nos β-cetosulfóxidos. O α-metilsulfonilmetilfosfonato de dietila apresentou uma atividade citotóxica similar em relação às duas séries de β-cetosulfonas. Já o α-fenilsulfonilmetilfosfonato de dietila não apresentou nenhum efeito de citotoxicidade significativo em relação às células tumorais testadas. Finalmente, esta tese relata também, o estudo das reações dos compostos carbonílico α-halossubstituídos X-C(O)CH2-Hal X (X= Me, Ph, OEt, Net2 and SEt) com fosfito de trietila em benzeno anidro à temperatura de refluxo de benzeno. Nessas condições observou-se a formação dos compostos carbonílicos α-dietoxifosforil-substituídos (EtO)2P(O)CH2C(O)X 1-5 e dos enolatos correspondentes CH2=C(X) [P(O)(EtO)2] , havendo mudança na proporção dos isômeros obtidos à medida que se varia o grupo ligado à carbonila. Os substituintes doadores de elétrons levam à formação preferencial dos cetofosfonatos (reação de Michael-Arbuzov) enquanto que substituintes atraentes de elétrons levam à formação preferencial de enolfosfatos (reação de Perkow). Estes dados sugeriram que a adição nucleofílica à carbonila com a formação de enolfosfatos depende da afinidade eletrônica do orbital π* CO. / The first part of the discussion of this thesis reports the conformational and electronic interaction study of some α-diethoxyphosphoryl-substituted carbonyl compounds (EtO)2P(O)CH2-C(O)X (X= Me , Ph , OEt , Net2 and SEt ). This study was performed by means of infrared, 13C and 31P Nuclear Magnetic Resonance spectroscopies supported by 3-21G* and 6-31G** ab initio computations and X-ray diffraction. The IR frequencies of the single vCO band of the β-carbonylphosphonates [XC(O)CH2P(O)(OEt)2: X=Me l, Ph 2, OEt 3, Net2 4 and SEt 5] (series I), which correlate well with the vCO frequencies of the gauche rotamer of the corresponding β-carbonyl sulfones [XC(O)CH2SO2Et : X=Me 6, Ph 7, OEt 8, Net2 9 and SEt 10] (series II) along with the ab initio 6-31G** computations of 1a and 6a (X=Me) have indicated the existence of only a single gauche conformer (g1) for series I in solution. The abnormal negative carbonyl frequency shifts (ΔvCO) for both series follow approximately the electron affinities of the π*CO orbital of the parent carbonyl compounds MeC(O)X 11-15. These data have suggested that the gauche conformations of series I and II should have similar geometry. The less positive asymmetric stretching sulfonyl frequency shifts (ΔvSO2) in comparison with the phosphoryl frequencies shifts (ΔvPO) and the larger negative carbonyl gauche shifts of the β-carbonyl sulfones 6-10 in relation to the corresponding values of the β-carbonyl phosphonates 1-5 are in line with the upfield carbonyl carbon chemical shifts for series II in relation to series I. These trends are in agreement with the shorter O(SO2) ....C(CO) contact in relation to the O(PO) ... C(CO) one in compounds 6a and 1a, respectively, and are discussed in terms of the OIp → π*CO charge transfer which is stronger for series II than for I. This unexpected behaviour indicates that the sulfonyl oxygen atom of SO2R group is a better electron donor than the phosphoryl oxygen atom of P(O)(OR)2 group. However the intrinsic geometric parameters of O=S-CH2 and O=P-CH2 moieties seems to be responsible for this behaviour. In fact X-ray and ab initio calculations of dialkyl methylsulfonyl-methylphosphonate MeSO2CH2P(O)(OR)2 (R=Et, 18, Me 18a) gives support to this analysis. The spectroscopic analysis and ab initio computations of the diethyl alkyl(aryl)thiomethyl-phosphonates (EtO)2P(O)CH2SOnR (R=Me and Ph) and their mono- (n=l) and di- (n=2) oxigenated derivatives, showed that the phosphoryl compounds assumes a quasi-gauche conformation. This study showed that both 31P chemical shifts and the vPO frequencies correlate well with the inductive effect (σI) of the α-substituents, not taking into account any electronic interaction which could occur between the α-substituents and the phosphoryl phosphorus atom. The 13C NMR data has been interpreted by the simultaneous occurrence of the -I effect and the charge transfer between the oxygen atom of this group and the carbonyl carbon atom in the gauche rotamer of the title compounds. The 13C NMR studies corroborated the infrared data indicating that the charge transfer O(PO) → π*CO in the gauche rotamers of the serie I is poorer that the charge transfer O(SO2) → π*COfor the serie II. Furthermore, the 31P chemical shifts are almost constant along the série I. The ultraviolet spectra of compounds of the serie I showed that the introduction of the diethoxyphosphoryl group in the α position of the carbonyl compounds originate a bathochromic shift of the n→π*CO transition in relation to their parent carbonyl compounds. This behavior was ascribed to the occurrence of the hyperconjugative interaction between the σ*C-P and π*CO orbitals which stabilize the π*CO orbital in a greater extension than the -I effect of the diethoxyphosphoryl group stabilizes the nO(CO) energy level. Due to conformational similarity between the β-ketosulfoxides MeC(O)CH2S(O)Ph-X (X=Cl, H, Me and OMe) and β-ketosulfones MeC(O)CH2SO2Ph-X (X=NO2, H, Me and OMe) and X-Ph-C(O)CH2SO2Et (X=NO2, CN, H, OMe and NH2) with the β-phosphorylsulfoxides corresponding (EtO)2P(O)CH2S(O)R (R= Me ou Ph) and β-phosphorylsulfones (EtO)2P(O)CH2SO2R (R= Me ou Ph) and considering that the β-ketosulfoxides and β-ketosulfones present a moderate cytotoxicity on human mieloid leukemia K562, on Ehrlich tumor cells and human monocytic cell line (U937), excepting the case of the two latter neoplasic cells which are sensitive to the β-ketosulfoxides, it became also of interest to test the cytotoxicity of the diethyl α-methyl(phenyl)sulfinyl- and α-methyl(phenyl)sulfonylmetane-phosphonates with respect to the above mentioned tumor cells. The cytotoxicity data of the diethyl α-methylsulfinyl- and α-phenylsulfinyl- methanephosphonates indicated that the β-phosphorylsulfoxides exhibit a poorer cytotoxic effect in relation to the β-ketosulfoxides towards the tumor cells tried. The diethyl α-methylsulfonyl methanephosphonates exhibit in relation to the β-ketosulfones a similar cytotoxic effect, while the diethyl α-phenylsulfonyl-methanephosphonate did not show any apparent cytotoxic effect. Finally, this thesis deals with the reactions of the α-halo-substituted carbonyl compounds Hal-CH2C(O)X (X= Me, Ph, OEt, Net2 and SEt) with triethylphosphite in anhydrous benzene under reflux. These reactions gave variable proportions of α-diethoxyphosphoryl-substituted carbonyl compounds (EtO)2P(O)CH2 -C(O)X (X= Me, Ph, OEt, Net2 and SEt) and the corresponding enolphosphates [CH2=C(X)[P(O)(EtO)2] with the changing of the substituent directly bonded to the carbonyl group. The electron-donating substituents originate preferentially the β-ketophosphonates (Michael-Arbuzov product) while electron-withdrawing substituents gave mainly the enolphosphates (Perkow product). These trends strongly suggest that the rate-limiting step of the reactions between the α-halo-substituted carbonyl compounds and triethylphosphite is the nucleophilic addition of the phosphorus lone pair to the carbonyl carbon leading to the obtention of the enolphosphates which in its tum depends on the electron-affinity of the π*CO orbital.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-27032019-104623 |
| Date | 04 April 2001 |
| Creators | Rubens Ruiz Filho |
| Contributors | Paulo Roberto Olivato, Yoshio Kawano, Paulo José Samenho Moran, Roberto Rittner Neto, Marcia Laudelina Arruda Temperini |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Química, USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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