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Previous issue date: 2017-08-08 / Antimicrobial peptides (AMPs) are part of the innate immune system. Genetic
modifications can lead to the imbalance in the production of AMPs, which in turn, can
lead to several inflammatory and/or infectious conditions. In this context, the
identification and characterization of AMPs variants caused by point mutations are
important to medical monitoring of bearers of such mutations; mainly due to the fact
that the effectiveness of conventional antimicrobial agents has been reduced due to
the development of resistance by bacteria, a breakthrough of new drugs is made. In
this context, synthetic AMPs, generated through several rational design methods,
have been proposed as an alternative. Thus, aiming at solutions to this scenario, the
present work presents two new approaches, which consist of a model for the
prediction of activities of variants of human defensins; and the computer-aided
design of plant peptides. In the first approach, it was elaborated a system of median
lethal dose prediction, correlating previously published data and the solvation
potential energy of the variants. This model was applied to human defenses, HD5
and HBD1, which in turn showed that several variants may be less potent and
consequently their carriers may be more susceptible to bacterial infections. In this
way, in the second approach, the guava peptide, Pg-AMP1, was used as a model for
the development of new synthetic peptides, the guavanins. Structural analyzes of Pg-
AMP1 indicated an extremely flexible and variable structure. Thus, a genetic
algorithm for computer-aided rational design was applied to obtain a more stable
structure. The prototype, guavanin 2, presented α-helix structuring in hydrophobic
environments, and showed 100% efficacy against Gram-negative bacteria at low
concentrations through the rupture of the bacterial membrane and causing
hyperpolarization of the same. In sum, the methodologies and the molecules
developed here bring new perspectives for the treatment of infections. / Os peptídeos antimicrobianos (PAMs) fazem parte do sistema imune inato.
Alterações genéticas podem levar ao desequilíbrio em sua produção, podendo gerar
diversos quadros inflamatórios e/ou infecciosos. Neste contexto, a identificação e
caracterização de variantes de PAMs geradas por mutações pontuais em seus
respectivos genes são importantes para o acompanhamento médico dos portadores
destas mutações; principalmente pelo fato de que a eficácia dos antimicrobianos
convencionais está sendo reduzida devido ao desenvolvimento de resistência por
parte das bactérias, tornando necessário o desenvolvimento de novos fármacos.
Desta forma, PAMs sintéticos, gerados por meio de métodos de desenho racional,
têm sido propostos como uma alternativa. Assim, visando desenvolver soluções para
este cenário, o presente trabalho apresenta duas novas abordagens, que consistem
em um modelo para predição de atividade de variantes de defensinas humanas; e o
desenho assistido por computador de peptídeos de planta. Na primeira abordagem
foi elaborado um sistema de predição de dose letal mediana correlacionando dados
previamente publicados e a energia potencial de solvatação das variantes. Este
modelo foi aplicado a defensinas humanas, HD5 e HBD1, indicando que diversas
variantes são menos potentes e consequentemente seus portadores podem ser
mais susceptíveis às infecções bacterianas. Neste sentido, na segunda abordagem,
o peptídeo de goiaba, Pg-AMP1, foi utilizado como modelo para o desenvolvimento
de novos peptídeos sintéticos, as guavaninas. As análises estruturais do Pg-AMP1
indicaram uma estrutura extremamente flexível e variável. Desse modo, um
algoritmo genético para o desenho racional assistido por computador foi aplicado
para a obtenção de uma estrutura mais estável. O protótipo, guavanina 2,
apresentou estruturação em α-hélice em ambientes hidrofóbicos, e mostrou eficácia
de 100% contra bactérias Gram-negativas em baixas concentrações através do
rompimento da membrana bacteriana e causando hiperpolarização da mesma. Em
suma, as metodologias e as moléculas desenvolvidas aqui trazem novas
perspectivas para o tratamento de infecções.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:bdtd.ucb.br:tede/2458 |
| Date | 08 August 2017 |
| Creators | Porto, William Farias |
| Contributors | Franco, Octávio Luiz |
| Publisher | Universidade Católica de Brasília, Programa Stricto Sensu em Ciências Genômicas e Biotecnologia, UCB, Brasil, Escola de Saúde e Medicina |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UCB, instname:Universidade Católica de Brasília, instacron:UCB |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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