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Previous issue date: 2016-10-04 / The Paracoccidioides brasiliensis (Pb) is a thermo-dimorphic fungus described as the
etiological agent of paracoccidioidomycosis (PCM), an important systemic mycosis in Latin
America. The isocitrate lyase (ICL) is an enzyme involved in glyoxylate cycle, an alternative
pathway to Krebs cycle, which has been described in fungi, bacteria and plants. The absence of
this enzyme in mammals makes it an interesting target for design of specific antifungal
compounds for PCM. In this work, we use in silico methods like homology modeling, molecular
dynamics and virtual screening, aiming the development of inhibitors compounds for PbICL
enzyme in the absence and presence of cofactor and positive control. From a molecular docking
protocol, it was possible to select promising compounds by criteria of affinity and efficiency
based on screening of natural products. Two regions were selected for molecular docking, one
involving a region already known by the binding of argentilactona inhibitor and another region
involving the cofactor Mg 2+, a possible catalytic site of ICL. All compounds selected by affinity
criteria had more than 80% of success rate in achieving lower energy and allowed to describe
common residues within the protein interaction for the target sites. The structural quality
parameters are significantly improved after 100 ns of simulation. The structure of PbICL and
PbICL with magnesium show all quality parameters as acceptable to define them as highresolution
structures. All selected compounds show aromatic chains with the possibility of
being a pharmacophore, which is essential for biological activity. Another interesting aspect is
that, through the selected compounds, it was possible to describe structural patterns related to
the ligand specificity, that might be promising for a basic chemical sketch for rational drug
design. / O Paracoccidioides brasiliensis (Pb) é um fungo termo-dimórfico descrito como agente
etiológico da paracoccidioidomicose (PCM), uma micose sistêmica importante na América
Latina. A Isocitrato liase (ICL) é uma enzima envolvida no ciclo do glioxilato, uma via do ciclo
Krebs já descritos em fungos, bactérias e plantas. Sua ausência em mamíferos faz dessa enzima,
um alvo interessante para o desenho de compostos antifúngicos específicos para a PCM. Neste
trabalho, utilizamos métodos in silico como modelagem por homologia, dinâmica molecular e
triagem virtual na busca de compostos inibidores para enzima isocitrato liase de P brasilienses
(PbICL) na ausência e presença do cofator e com a seleção de controle positivo. A partir de um
protocolo de ancoragem molecular, foi possível selecionar compostos promissores por critérios
de afinidade e eficiência a partir de triagens virtuais com produtos naturais. Duas regiões foram
selecionadas para a ancoragem molecular, uma envolvendo uma região já conhecida pela
ligação do inibidor argentilactona e outra envolvendo a região de ligação do cofator Mg2+
,
posicionada no possível sítio catalítico da enzima. Todos os compostos selecionados pelo
critério de afinidade tiveram mais do que 80% de sucesso em alcançar a mais baixa energia e
permitiram descrever resíduos frequentes na interação proteína-inibidor para sítios alvo da
enzima. Os parâmetros de qualidade da estrutura são sensivelmente melhorados após 100 ns de
simulação. As estruturas de PbICL e PbICL com Mg2+ apresentam todos os parâmetros dentro
do aceitável para defini-la como estrutura de alta resolução. Todos os compostos selecionados
apresentaram cadeias aromáticas com possibilidade de ser um grupo farmacofórico, o qual é
essencial para a atividade biológica. Outro aspecto interessante é que através dos compostos
selecionados foi possível descrever padrões estruturais relacionados à especificidade do
composto, os quais podem vir a ser promissores para um esqueleto básico no desenho racional
de fármacos.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/6496 |
| Date | 04 October 2016 |
| Creators | Barbosa, Uessiley Ribeiro |
| Contributors | Silva, Roosevelt Alves da, Fernandes, Henrique Almeida, Silva, Roosevelt Alves da, Pereira, Maristela, Fernandes, Henrique Almeida, Silva, Luciane Sussuchi da |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Ciências Aplicadas a Saúde (RJ), UFG, Brasil, Regional Jataí (RJ) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | -891722852459007405, 600, 600, 600, -7730867143693479402, 8765449414823306929 |
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