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DISSERTAÇÃO Hellen Rayanna Tôrres de Sousa.pdf: 1104206 bytes, checksum: d3954e6cc348b627ea44b745ab57d3ba (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-17T20:10:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1
DISSERTAÇÃO Hellen Rayanna Tôrres de Sousa.pdf: 1104206 bytes, checksum: d3954e6cc348b627ea44b745ab57d3ba (MD5)
Previous issue date: 2013-08-30 / O método mais usado para síntese de novos fármacos é a modificação molecular. Esse método consiste em tomar uma substância conhecida, como modelo ou protótipo e a partir dela sintetizar novos compostos. As 2-isoxazolinas fazem parte de uma interessante classe de compostos heteropentaciclos. O núcleo 2-isoxazolina está presente em uma série de compostos que apresentam inúmeras atividades biológicas, tais como: antidepressiva, antinociceptiva, anti-HIV, antituberculose e anti-inflamatória. Deste modo, vislumbra-se neste trabalho a utilização da 2-isoxazolina aza-bicíclica de 5 membros, na obtenção de derivados que apresentem uma função amida no carbono C3 e N-benzoilados (R= F, Cl, Br), para a averiguação da toxicidade e atividade anti-inflamatória. O enecarbamato 37, material de partida de nosso trabalho, foi obtido a partir da 1-pirrolina 35, esta sofre trimerização obtendo-se posteriormente o enecarbamato com o nitrogênio protegido com o grupamento benziloxicarbonila (Cbz) 37 . Após a cicloadição 1,3-dipolar do enecarbamato 37 com N-óxido de nitrila, o cicloaduto isoxazolínico 38 foi obtido. Nesta etapa chave dois centros assimétricos são formados, com configuração relativa syn, sem seletividade de face, portanto dois enantiômeros foram formados. Para a introdução dos grupamentos benzoila em N6, foi primeiramente realizada, uma reação de hidrogenólise, para remoção do grupamento Cbz, formando o produto 39, seguida de N-acilação do nitrogênio pirrolidínico com cloretos de benzoila p-substituídos formando as isoxazolinas N-benzoiladas 40. Nesta etapa obteve-se rendimentos de 86% a 95%. A última etapa propiciou a formação das amidas 41a-c através da reação de amonólise do éster etílico. Foi realizada ainda a síntese da 3-carboxamida-2-isoxazolina azabicíclica com o nitrogênio livre sem o grupamento benzoila p-substituído 43. Após a síntese do cicloaduto isoxazolínico 38, foi realizada uma reação de amonólise, seguida de uma reação de hidrogenólise, o qual propiciou a formação da isoxazolina azabicíclica desprotegida em N6 43. O teste para avaliação da atividade citotóxica em células tumorais, feito pelo método MTT, evidenciou que a maior parte dos compostos não apresentou atividade e apenas o composto 41a apresentou moderada atividade para a linhagem HL60. Os objetivos propostos inicialmente no projeto, quanto à parte química, foram plenamente executados, apresentando resultados bastante promissores que incentiva a ampliação da série dos novos heterociclos isoxazolínicos. / The most widely used method for the synthesis of new drugs is the molecular modification. This method involves taking a substance known as prototype model and from it synthesize new compounds. The 2-isoxazolines part of an interesting class of compounds heteropentaciclos. The 2-isoxazoline core is present in a range of compounds which exhibit numerous biological activities such as antidepressant antinociceptive, anti-HIV, anti-tuberculosis and anti-inflammatory. Thus, we aim in this project the use of 2-isoxazoline aza-bicyclic 5-membered to obtain derivatives that have an amide function at the C3 carbon and N-benzoylated (R = F, Cl, Br) for the ascertainment toxicity and anti-inflammatory activity. The enecarbamate 37, starting material of our project was obtained from the 1-pyrroline 35, it undergoes trimerization obtaining subsequently enecarbamate with nitrogen protected with the grouping benzyloxycarbonyl (Cbz) 37. After the 1,3-dipolar cycloaddition of enecarbamate 37 with nitrile N-oxide of the cycloadducts isoxazoline 38 was obtained. In this key stage two asymmetric centers are formed with syn relative configuration without selectivity face, so two enantiomers were formed. For the introduction of benzoyl groups in N6 was first carried out a hydrogenolysis reaction for removal of the Cbz grouping, forming the product 39, followed by N-acylation of the nitrogen pyrroline with benzoyl chloride p-substituted forming isoxazolines N-benzoyl 40. In this step gave yields of 86% to 95%. The last step enabled the formation of the amides 41a-c by ammonolysis reaction of the ethyl ester grouping. Was further performed the synthesis of 3-carboxamide-2-isoxazoline azabicyclic with free nitrogen without the benzoyl p-substituted grouping 43. After synthesis of cycloadducts isoxazoline 38, a reaction was carried out for ammonolysis, followed by a hydrogenolysis reaction, which favored the formation of the isoxazoline azabicyclic deprotected in N6 43. The test for evaluation of cytotoxic activity on tumor cells made by the MTT method, has shown that most compounds showed no activity and only the compound 41a had moderate activity for HL60. The objectives in the project, as the chemical part, have been fully executed, showing very promising results that encourage the expansion of the number of new isoxazoline heterocycles.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/24360 |
| Date | 30 August 2013 |
| Creators | AGUIAR, Hellen Rayanna Tôrres de Sousa |
| Contributors | http://lattes.cnpq.br/4452595578488925, FARIA, Antônio Rodolfo de |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Ciencias Farmaceuticas, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Breton |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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