Submitted by Isaac Francisco de Souza Dias (isaac.souzadias@ufpe.br) on 2016-01-25T17:16:38Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO DE MESTRADO - MARLENE SARAIVA DE ARAÚJO NETA.pdf: 2177316 bytes, checksum: ba8286fc22cd5e5e207b9fa533be39e5 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-25T17:16:38Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO DE MESTRADO - MARLENE SARAIVA DE ARAÚJO NETA.pdf: 2177316 bytes, checksum: ba8286fc22cd5e5e207b9fa533be39e5 (MD5) Previous issue date: 2014-02-26 / Na literatura, existem inúmeros trabalhos com moléculas que possuem o núcleo 2-isoxazolina, como também moléculas que possuem os núcleos 4-acil-semicarbazida e 1,2,4-triazol. Não apenas trabalhos químicos para síntese destes grupos, mas, trabalhos com atividades farmacológicas, como antifúngica, antimicrobiana, anticonvulsivante, antinociceptiva, dentre outras atividades são amplamente discutidas. Desta forma, 5 novos derivados hibridizados com os núcleos citados foram sintetizados, porém o 1,2,4-triazol isoxazolínico sofreu degradação. A rota sintética consiste primeiramente na síntese do núcleo 2-isoxazolina azabicíclica, que foi realizada em duas partes, a partir da cicloadição 1,3-dipolar de enercarbamatos e enamidas endocíclicas com o N-óxido de nitrila CEFNO. As enemidas e enecarbamatos foram sintetizados tanto pelo método convencional já utilizado no grupo de pesquisa como pelo método novo utilizando o aparelho de ultrasom. Os cicloadutos advindos da cicloadição com os enecarbamatos sofreram desproteção do N5 por hidrólise ácida com o ácido trifluoroacético ou hidrogenólise e em seguida ocorreu a reação de N-benzoilação. Na cicloadição com enamidas endocíclicas e o N-óxido de nitrila CEFNO algumas etapas são diminuídas e o produto obtido já é a isoxazolina azabicíclica N-benzoílada. Posteriormente, estes produtos reagem com a hidrazina 80%, formando as respectivas hidrazidas N- benzoíladas que sofrem uma reação de condensação com o isocianato de p-clorofenila formando as 4-acil-semicarbazidas isoxazolínicas. Por fim, a ciclização da 4-acil-semicarbazida em meio básico foi realizada formando o 1,2,4-triazol isoxazolínico azabicíclico. Todos os novos produtos foram identificados e caracterizados por meio de espectrometria do Infravermelho e espectroscopia do RMN de 1H e 13C Os testes biológicos, atividade antinociceptiva e antimicrobiana, das novas 4-acil-semicarbazidas e 1,2,4-triazol ficam como perspectiva deste trabalho. / In literature, there are numerous studies which have molecules with 2-isoxazoline core, as well as molecules possessing the 4-acyl semicarbazide cores and 1,2,4-triazole. Not only chemical works for synthesis of these groups, but works with pharmacological activities such as antifungal, antimicrobial, anticonvulsant, anti-nociceptive and other activities are widely discussed. Thus, five new derivatives hybridized with the above cores were synthesized, but the 1,2,4-triazole isoxazolínico suffered degradation. The first synthetic pathway consists in the synthesis of 2-isoxazoline core azabicyclic, which was performed in two parts from the 1,3-dipolar cycloaddition of enercarbamatos and enamides with the endocyclic N-oxide CEFNO nitrile. The enemidas and enecarbamates were synthesized by both the conventional method already used in the research group as the new method using the ultrasonic apparatus. The cicloadutos arising from cycloaddition with enecarbamates N5 underwent deprotection by the acid hydrolysis with trifluoroacetic acid or hydrogenolysis and then place the N-benzoylation reaction. In endocyclic cycloaddition with enamides and nitrile N-oxide CEFNO some steps are reduced and the product is already obtained the azabicyclic N-benzoylated isoxazoline. Subsequently, these products are reacted with 80% hydrazine to form the corresponding hydrazides N- benzoíladas which undergo condensation reaction with p-clorofenila isocyanate to form the 4-acyl-semicarbazides isoxazolínicas. Finally, cyclization of the 4-acyl semicarbazide was carried out in basic medium to form the 1,2,4-triazole azabicyclic isoxazolínico. All new products were identified and characterized using infrared spectrometry and spectroscopy of 1H NMR and 13C. Biological tests, antinociceptive and antimicrobial activity, new 4-acyl-semicarbazides and 1,2,4-triazole are as of this perspective work.

Submitted by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-04-17T20:10:19Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO Hellen Rayanna Tôrres de Sousa.pdf: 1104206 bytes, checksum: d3954e6cc348b627ea44b745ab57d3ba (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-17T20:10:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO Hellen Rayanna Tôrres de Sousa.pdf: 1104206 bytes, checksum: d3954e6cc348b627ea44b745ab57d3ba (MD5) Previous issue date: 2013-08-30 / O método mais usado para síntese de novos fármacos é a modificação molecular. Esse método consiste em tomar uma substância conhecida, como modelo ou protótipo e a partir dela sintetizar novos compostos. As 2-isoxazolinas fazem parte de uma interessante classe de compostos heteropentaciclos. O núcleo 2-isoxazolina está presente em uma série de compostos que apresentam inúmeras atividades biológicas, tais como: antidepressiva, antinociceptiva, anti-HIV, antituberculose e anti-inflamatória. Deste modo, vislumbra-se neste trabalho a utilização da 2-isoxazolina aza-bicíclica de 5 membros, na obtenção de derivados que apresentem uma função amida no carbono C3 e N-benzoilados (R= F, Cl, Br), para a averiguação da toxicidade e atividade anti-inflamatória. O enecarbamato 37, material de partida de nosso trabalho, foi obtido a partir da 1-pirrolina 35, esta sofre trimerização obtendo-se posteriormente o enecarbamato com o nitrogênio protegido com o grupamento benziloxicarbonila (Cbz) 37 . Após a cicloadição 1,3-dipolar do enecarbamato 37 com N-óxido de nitrila, o cicloaduto isoxazolínico 38 foi obtido. Nesta etapa chave dois centros assimétricos são formados, com configuração relativa syn, sem seletividade de face, portanto dois enantiômeros foram formados. Para a introdução dos grupamentos benzoila em N6, foi primeiramente realizada, uma reação de hidrogenólise, para remoção do grupamento Cbz, formando o produto 39, seguida de N-acilação do nitrogênio pirrolidínico com cloretos de benzoila p-substituídos formando as isoxazolinas N-benzoiladas 40. Nesta etapa obteve-se rendimentos de 86% a 95%. A última etapa propiciou a formação das amidas 41a-c através da reação de amonólise do éster etílico. Foi realizada ainda a síntese da 3-carboxamida-2-isoxazolina azabicíclica com o nitrogênio livre sem o grupamento benzoila p-substituído 43. Após a síntese do cicloaduto isoxazolínico 38, foi realizada uma reação de amonólise, seguida de uma reação de hidrogenólise, o qual propiciou a formação da isoxazolina azabicíclica desprotegida em N6 43. O teste para avaliação da atividade citotóxica em células tumorais, feito pelo método MTT, evidenciou que a maior parte dos compostos não apresentou atividade e apenas o composto 41a apresentou moderada atividade para a linhagem HL60. Os objetivos propostos inicialmente no projeto, quanto à parte química, foram plenamente executados, apresentando resultados bastante promissores que incentiva a ampliação da série dos novos heterociclos isoxazolínicos. / The most widely used method for the synthesis of new drugs is the molecular modification. This method involves taking a substance known as prototype model and from it synthesize new compounds. The 2-isoxazolines part of an interesting class of compounds heteropentaciclos. The 2-isoxazoline core is present in a range of compounds which exhibit numerous biological activities such as antidepressant antinociceptive, anti-HIV, anti-tuberculosis and anti-inflammatory. Thus, we aim in this project the use of 2-isoxazoline aza-bicyclic 5-membered to obtain derivatives that have an amide function at the C3 carbon and N-benzoylated (R = F, Cl, Br) for the ascertainment toxicity and anti-inflammatory activity. The enecarbamate 37, starting material of our project was obtained from the 1-pyrroline 35, it undergoes trimerization obtaining subsequently enecarbamate with nitrogen protected with the grouping benzyloxycarbonyl (Cbz) 37. After the 1,3-dipolar cycloaddition of enecarbamate 37 with nitrile N-oxide of the cycloadducts isoxazoline 38 was obtained. In this key stage two asymmetric centers are formed with syn relative configuration without selectivity face, so two enantiomers were formed. For the introduction of benzoyl groups in N6 was first carried out a hydrogenolysis reaction for removal of the Cbz grouping, forming the product 39, followed by N-acylation of the nitrogen pyrroline with benzoyl chloride p-substituted forming isoxazolines N-benzoyl 40. In this step gave yields of 86% to 95%. The last step enabled the formation of the amides 41a-c by ammonolysis reaction of the ethyl ester grouping. Was further performed the synthesis of 3-carboxamide-2-isoxazoline azabicyclic with free nitrogen without the benzoyl p-substituted grouping 43. After synthesis of cycloadducts isoxazoline 38, a reaction was carried out for ammonolysis, followed by a hydrogenolysis reaction, which favored the formation of the isoxazoline azabicyclic deprotected in N6 43. The test for evaluation of cytotoxic activity on tumor cells made by the MTT method, has shown that most compounds showed no activity and only the compound 41a had moderate activity for HL60. The objectives in the project, as the chemical part, have been fully executed, showing very promising results that encourage the expansion of the number of new isoxazoline heterocycles.

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:26:16Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2109_1.pdf: 2735340 bytes, checksum: 9eec1389edfda8071ea76404501b0077 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Em estudos prévios, 2-isoxazolinas aza-bicíclicas foram obtidos por nosso grupo de pesquisa, dando origem a núcleos como o 2-isoxazolina[5,4-b]piperidina e 2-isoxazolina[5,4- b]pirrolidina. Amidas N-benzoiladas derivadas dessas substâncias, apresentaram-se biologicamente ativas, (teste antiinflamatório e de efeitos gerais). Substâncias contendo as funções hidrazida e hidrazona são descritas na literatura, apresentando inúmeras e pronunciadas atividades biológicas. A funcionalidade hidrazona consiste no grupo farmacofórico de inúmeras substâncias, induzindo às atividades analgésicas, antiinflamatória, e anticonvulsivante. Diante desses fatos, obtivemos, através da hibridação molecular, hidrazidas e hidrazonas, contendo tais aza-biciclos. Os ésteres isoxazolínicos foram obtidos através de reações de cicloadição 1,3-dipolar entre enecarbamato Nbenziloxicarbonil- 2-pirrolina e óxido de nitrila (CEFNO), seguido por hidrogenólise e Nbenzoilação. Obteve-se primeiramente as hidrazidas, reagindo-se os ésteres da série pirrolidínica com hidrazina. Rendimentos de 80 a 90% foram obtidos em condições brandas. Em seguida submeteu-se as hidrazidas à reações de condensação com aldeídos aromáticos para obtenção de 20 novos derivados N-acil-arilhidrazonas, que foram obtidas com rendimentos variando de 75 a 97%. Todas as hidrazidas e hidrazonas foram devidamente identificadas por métodos espectrométricos (RMN 13C e 1H, IVFT). A atividade antiinflamatória das hidrazonas foi avaliada pelo método de peritonite em camundongos nas doses de 50, 100 e 200 μmol/kg; A indometacina foi utilizada como padrão na dose de 50 μmol/kg. A hidrazona (R1 = Cl, R2 = OMe) apresentou 27%, 39% e 44% de inibição da inflamação, respectivamente nas doses testadas. A atividade antinociceptiva foi realizada pelo método de contorções abdominais induzida por ácido acético. A hidrazona (R1 = NO2 e R2 =F) apresentou 74% de efeito analgésico contra 65% da dipirona, fármaco padrão. Uma segunda abordagem deste trabalho foi dada a síntese assimétrica. Diante dos excelentes resultados de atividade anti-inflamatória do derivado 3-carboxamidas-N-(benzoil)- 2-isoxazolina[5,4-b]pirrolidina, sintetizamos ambos os enantiômeros puros, para averiguarmos a influência da estereoquímica relativa e absoluta da 2-isoxazolina azabicíclica, em questão, na atividade anti-inflamatória, isoladamente de cada antípoda óptico, assim como para o desenvolvimento de metodologia sintética de isoxazolinas bicíclicas quirais. Partindo do ácido L-piroglutâmico, realizou-se a proteção da função ácido como éster benzílico. Em seguida, o nitrogênio do éster do ácido piroglutâmico foi protegido com o grupamento terc-butóxidocarbonila (Boc). Redução da carbonila carbamídica levou à formação de um lactamol, com 81% de rendimento. Eliminação da hidroxila do lactamol levou a formação do enecarbamato quiral, com 82% de rendimento. Utilizando o enecarbamato quiral, com um centro assimétrico com configuração absoluta definida, houve, através da reação de cicloadição 1,3-dipolar assimétrica com N-óxido de nitrila-CEFNO, a formação de um par de diastereoisômeros. Após separação dos mesmos por cromatografia, remoção do indutor quiral, que ocorre em 3 etapas, obteve-se portanto os enantiômeros separados. Reação de eliminação do grupamento Boc, seguida de acilação do nitrogênio com o grupo p-fluorobenzoila e por fim a amonólise do éster etílico, conduziu à formação das amidas quirais enantiomericamente puras. A atividade anti-inflamatória dos enantiômeros separados e da mistura racêmica, foi realizada pelo método de peritonite em camundongos, sendo testada a dose de 150 μmol/Kg. A mistura racêmica apresentou uma atividade anti-inflamatória de 67%, contra 65% para um enantiômero 59% para o outro enantiômero. A exploração sintética dos núcleos 2-isoxazolina[5,4-b]piperidina e 2- isoxazolina[5,4-b]pirrolidina, foi realizada de forma bastante satisfatória neste trabalho, demonstrando o grande potencial destes heterociclos. Através de síntese assimétrica obtivemos os derivados 3-carboxamidas N-(benzoil)-2-isoxazolina[5,4-b]pirrolidina enantiomericamente puro. A etapa chave para a obtenção dos enantiômeros foi a reação de cicloadição 1,3-dipolar assimétrica envolvendo enecarbamatos endocíclicos quirais com Nóxido de nitrila, reação esta, ainda não relatada na literatura até o momento