Submitted by Fernanda Rodrigues de Lima (fernanda.rlima@ufpe.br) on 2018-10-10T19:40:16Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Hugo Marcelo Nascimento Carvalho.pdf: 2938358 bytes, checksum: dc9e907fcd01cb44e73cb41b3d2676d2 (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-11-21T20:49:07Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Hugo Marcelo Nascimento Carvalho.pdf: 2938358 bytes, checksum: dc9e907fcd01cb44e73cb41b3d2676d2 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-11-21T20:49:07Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Hugo Marcelo Nascimento Carvalho.pdf: 2938358 bytes, checksum: dc9e907fcd01cb44e73cb41b3d2676d2 (MD5) Previous issue date: 2012-09-28 / O surgimento de cepas bacterianas cada vez mais resistentes vem ganhando força através do uso indiscriminado de antimicrobianos para a prevenção ou tratamento de infecções. Diversas drogas já disponíveis no mercado não são suficientemente eficazes contra os microrganismos resistentes, aumentando a necessidade do estudo e desenvolvimento de novos fármacos para atuação na terapeutica. Fármacos semi-sintéticos e sintéticos já são a maioria dos utilizados, estando em torno de 75% dos disponíveis para terapeutica. Nosso objetivo com esse trabalho foi explorar a atividade biológica dessas estruturas, sintetizando através de uma hibridação molecular, derivados de hidrazona, que na literatura há vários estudos que mostram queesses compostos possuem diversas atividades biológicas como antividade antimicrobiana, antichagásica, antiepileptica dentre outras. Através de metodologias já dominadas em nosso laboratorio, obtivemos o cicloaduto isoxazolínico em quantidade multi-gramas, conforme descrito em trabalhos anteriores, a partir do enecarbamatoendocíclico N(carbobenziloxicarbonil)-2-óxido de pirrolina e carboetoxiformonitrila (CEFNO), através de uma reação de cicloadição 1,3-dipolar. Após reação de uma hidrogenólise, para remoção do grupamento protetor, fizemos uma reação de N-benzoilação, utilizando o cloreto 4-clorobenzoila e o cloreto 4-fluorobenzoila. Em seguida, Através de uma condensação com o 5-nitro-2-tiofeno benzaldeido, 2-tiofeno benzaldeido e 2-Piridina benzaldeido foram formadas as 06 novas hidrazonas isoxazolínicas. Esses compostos foram avaliados preliminarmente quanto a sua atividade antimicrobiana através do método de difusão em disco contra os microrganismos de Staphylococcus aureus, Enterococus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Candida albicans, Candida krusei, Micrococcus luteus, e Bacillus subtilis, apresentando atividade apenas para staphylococcus aureus, Bacillus subtilis e micrococcus luteus com halos inferiores a 15mm, não sendo considerados bons agentes antibacterianos contra esses microorganismos, ficando a perspectiva da avaliação biológica quanto as outras atividades relatadas. / The emergence of bacterial strains resistant increasingly been gaining strength through the indiscriminate use of antibiotics for prevention or treatment of infections. Several drugs already on the market are not sufficiently effective against resistant microorganisms, increasing the need for the study and development of new drugs for the therapeutic action. Drugs semi-synthetic and synthetic already are most used, with about 75% of available for therapy. Our intention with this study was to explore the biological activity of these structures, synthesizing through a molecular hybridization, hydrazones derivatives, in the literature there are several studies that show that compounds have diverse biological activities such as antimicrobial activity, Chagas, among other antiepileptic. Through methodologies have dominated In our laboratory, we obtained the isoxazoline cycloaduct in multi-gram quantity, as described in previous works, from enecarbamate N-(carbobenziloxicarbonile)-2-pyrroline oxide and carboetoxiformonitrile through a reaction of 1,3-dipolar cycloaddition. After a hydrogenolysis reaction, to remove the grouping protector, made a reaction of N-benzoylation, using the 4-clorobenzoila chloride and chloride 4-fluorobenzoil. Then through condensation with a 5-nitro-2-thiophene benzaldeide, 2-thiophene benzaldeide and 2-pyridine benzaldeide were formed six new hydrazones isoxazolines. These compounds were preliminarily evaluated as to their antimicrobial activity by disc diffusion method against the microorganisms Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Candida albicans, Candida krusei, Micrococcus luteus, and Bacillus subtilis, showing activity only for staphylococcus aureus, micrococcus luteus and Bacillus subtilis halos with less than 15mm, not being considered good antibacterial agents against these microorganisms, leaving the prospect of biological evaluation as other activities reported

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:28:59Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2102_1.pdf: 2203105 bytes, checksum: 355011545cb1b9f8b811ca232623d364 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A Química Medicinal, através de estratégias específicas, vem para estudar as razões moleculares da ação dos fármacos, descrevendo a relação entre a estrutura química e a atividade farmacológica, com objetivo de planejar, sintetizar e produzir moléculas com potenciais farmacológicos. Neste trabalho, utilizando a estratégia de hibridização molecular, através da fusão de dois grupos farmacofóricos, chegamos a novos compostos com atividades analgésicas potencializadas. Foi realizada a condensação do núcleo isoxazolínico com uma porção hidrazona, pois segundo a literatura, derivados hidrazonas híbridos de vários heterociclos têm apresentado interessantes atividades biológicas como antimicrobiana, anticonvulsivante, antiinflamatória e analgésica. Diante dessas considerações, nosso interesse foi voltado para a obtenção de isoxazolinas bicícliclas pirrolidínicas com modificação molecular no radical éster do biciclo, obtendo então novos derivados híbridos (isoxazolil-arilhidrazonas). Este estudo possibilitou a expansão da aplicação sintética e biológica de nossa metodologia. Em nosso trabalho, o enecarbamato -(benzoiloxicarbonil)-2-pirrolina 48, nosso material de partida, foi obtido a partir do trímero da 1-pirrolina. Reações de cicloadição 1,3- dipolar do enecarbamato com o -óxido de nitrila CEFNO resultaram no cicloaduto isoxazolínico bicíclico 49. Após hidrogenólise do cicloaduto 49 e -benzoilação do mesmo, derivados isoxazolínicos, -benzoilados 51, com função éster em C3 foram obtidos. Os ésteres isoxazolínicos -benzoilados 51 foram reduzidos aos respectivos álcoois 52, com NaBH4, onde posteriormente foram oxidados aos aldeídos isoxazolínicos 53, em C3, através do método de Swern. Por último, realizamos as reações de condensação dos aldeídos isoxazolínicos 53 com diversas fenil-hidrazinas p-substituídas, obtendo-se assim as isoxazolilaril- hidrazonas puras 54 e apresentando rendimentos entre 50% e 60%. Estes novos compostos foram submetidos a testes biológicos, onde apresentaram excelentes resultados para testes preliminares de atividade analgésica, além de baixa toxicidade. Os Compostos 54a e 54f apresentaram, respectivamente, 85,8% e 76% de inibição das contorções abdominais induzidas por ácido acético sendo superior ao fármaco padrão (dipirona), o qual apresentou 59%

A incidência de câncer tem aumentado devido ao crescimento e envelhecimento populacional, bem como aos fatores de risco tais como: tabagismo, sedentarismo e obesidade. A taxa de mortalidade é alta tanto em países mais ou menos desenvolvidos. Dados do INCA (Instituto Nacional do Câncer), no biênio 2016-2017, revelam estimativas de cerca de 600 mil casos novos de câncer no Brasil, sendo o câncer de mama feminino e o de próstata os mais frequentes. No tratamento do câncer há vários desafios a serem vencidos, tais como melhora eficiência e seletividade do fármaco, bem como diminuição da toxicidade e dos mecanismos de resistência. Além disso, o custo dos medicamentos atualmente utilizados, ainda é elevado à imensa maioria da população de média e baixa renda. Neste contexto, o presente trabalho tem por objetivo a avaliação da atividade antiproliferativa de uma série de derivados sintéticos N-benzil-piperídínicos acilidrazônicos. Numa triagem inicial, onze substâncias (32a-k) foram testadas contra quatro linhagens de células tumorais humanas (MCF7, HT144, A549, HepG2). As substâncias PQM-66 (32f), PQM-67 (32g), PQM-76 (32j) e PQM-88 (32k) reduziram a viabilidade de células A549, com IC50 de 139,20 μM; 116,60 μM; 120,50 μM e 53,92 μM, respectivamente. De modo interessante, PQM-75 (32i) apresentou um espectro de atividade mais promissor contra as outras três linhagens (HepG2, HT144 e MCF-7), sendo o IC50 de 58,40 μM; 86,40 μM; 44,81 μM, respectivamente. Assim, o composto 32i foi selecionado para avaliação quanto ao seu potencial antiproliferativo sobre células da linhagem HepG2. Os dados mostraram que 32i significativamente reduziu a capacidade clonogênica em 60% e 70%, tratadas, respectivamente, com 30 μM e 60 μM. Portanto, a redução da viabilidade, inicialmente observada por MTS, está associada à capacidade de 32i em inibir a proliferação de células HepG2. Estudos adicionais deverão ser realizados para investigar a influência de 32i sobre o perfil de expressão de reguladores do ciclo celular. / The incidence of cancer is increasing because of the growth and aging of the population as well as risks factors such as smoking, sedentary lifestyle and obesity. Mortality rate is elevated in both more-developed and less-developed countries. Data from the INCA, it is estimated in 2016- 2017 around 600 thousand new cases of cancer in Brazil, with female breast cancer and prostate cancer being the most frequent. Several challenges should be overcome to improve the cancer treatment such as improving the drug efficiency and selectivity, reducing toxicity and tumor resistance mechanism. In addition, the cost of medicines is expensive for population. Thus, the present work aims to evaluate the antiproliferative activity of a series of N-benzyl piperidinyl acylhydrazone derivatives. In a preliminary screening eleven substances were tested against four human tumor cell lines (MCF7, HT144, A549, HepG2). According to results, PQM-66 (32f), PQM-67 (32g), PQM- 76 (32j), and PQM-88 (32k) reduced significantly the viability of A549 cells with IC50 de 139.20 μM; 116.60 μM; 120.50 μM and 53.92 μM, respectively. Interestingly, PQM-75 (32i) showed more promising activity against the other 3 lineages (MCF-7, HepG2 e HT144). Thus, compound 32i was selected for evaluation of its antiproliferative potential on HepG2 cells. Data showed that 32i reduced 60% and 70% clonogenic capacity of HepG2 with treated 30 μM and 60 μM, respectively and induced cell cycle arrest. Therefore, the reduction in cell viability, initially observed through MTS assay, is associated to ability of 32i in inhibiting the proliferation of HepG2 cells. Additional studies should be performed to investigate the influence of compound 32i on expression profile of regulators of cell cycle. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-graduação em Química / Made available in DSpace on 2013-07-16T02:47:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 220919.pdf: 806213 bytes, checksum: 7c9fc0f800f0aaa0140dc98051a3e348 (MD5) / A tentativa de sintetizar compostos pela incorporação de fragmentos estruturais de moléculas biologicamente ativas é objeto de pesquisa corrente em química medicinal. As sulfonamidas e as sulfonilidrazonas possuem atuações em diversos ensaios farmacológicos realizados, tais como antimicrobiana, antitumoral, diurética, anti-herpética, antineoplástica e antinociceptivo. Nesse contexto, a síntese de diferentes sulfonamidas e sulfonilidrazonas, e a avaliação de atividades biológicas são os principais objetivos desse trabalho. As treze sulfonamidas sintetizadas (81-94) foram obtidas dos respectivos cloretos de sulfonila com diferentes aminas. Esses cloretos são derivados de naftalimidas e da N-fenilmaleimida, sendo que esse último antes de ser utilizado serve como dienófilo na reação de Diels-Alder com os dienos. As onze sulfonilidrazonas (104-114) foram obtidas através de uma condensação entre as sulfonilidrazidas e benzaldeídos substituídos. As sulfonilidrazidas, também, foram obtidas a partir dos cloretos de sulfonila com o hidrato de hidrazina. A avaliação da citoxicidade e das atividades: anti-herpética, antimicrobiana, anti-parasitária e analgésica; foram realizadas. Nos resultados os compostos 83 e 110, que apresentaram atividade antimicrobiana frente a S. aureus. Os compostos 83, 104, 105 e 113 apresentaram resultados de atividade analgésica muito promissores.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química. / Made available in DSpace on 2012-10-20T14:04:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 199741.pdf: 1154729 bytes, checksum: fa5ba7db4716f827e5b48616231a42cb (MD5) / Várias espécies radicalares mantém o funcionamento do corpo humano, protegendo-o e envolvendo-o em processos de sinalização intracelular. Mas em situações mutagênicas ocorre a superprodução destes radicais, acarretando danos às células, aos tecidos e às biomoléculas. Elaborou-se a síntese de sulfonil-hidrazonas a partir de imidas cíclicas para avaliá-las na capacidade de inibir enzimas responsáveis pela produção destes radicais : a Óxido Nítrico Sintase, responsável por gerar o óxido nitroso e a Mieloperoxidase, que, por sua vez, gera o ácido hipocloroso. Foi possível avaliar que sobre estas enzimas os compostos tiveram capacidades inibitórias moderadas. Também foi moderada a capacidade de proteger lipossomas frente aos radicais ascorbila. Verificou-se que ocorre hidrólise em duas posições das moléculas: sobre o anel imídico e sulfonil-hidrazona. As hidrólises ocorrem tanto em pH 1 como pH 7, aparentemente com velocidades diferentes. Estas reações podem refletir nas potências das atividades biológicas. A configuração da ligação aldoimínica é E - pela analise cristalográfica - mas o isômero Z também é formado quando empregou-se benzaldeídos meta substituídos.

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-06T11:33:49Z No. of bitstreams: 2 GOMES, Paulo Andre T. M. Dissertacao de Mestrado.pdf: 3023549 bytes, checksum: 5da9ad2e5470e5287b2242c4cd21fb78 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-06T11:33:49Z (GMT). No. of bitstreams: 2 GOMES, Paulo Andre T. M. Dissertacao de Mestrado.pdf: 3023549 bytes, checksum: 5da9ad2e5470e5287b2242c4cd21fb78 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-08-02 / FACEPE / A doença de Chagas é reconhecida pela OMS como uma das 13 doenças tropicais mais negligenciadas do mundo. O atual tratamento da doença é feito basicamente com Benznidazol. No entanto, tal medicamento não é ideal, principalmente por apresentar sérios efeitos colaterais e por não ser ativo na fase crônica da doença. Por esse motivo torna-se necessário o desenvolvimento de novos protótipos a fármacos anti-T. cruzi. Trabalhos desenvolvidos por nosso grupo de pesquisa têm revelado que as tiossemicarbazonas e derivados heterocíclicos do tipo tiazol tem revelado potencial atividade frente ao T. cruzi. Estes trabalhos nos motivaram a síntese de inéditos candidatos a fármacos antichagásicos. Para o planejamento das séries foram escolhidos grupamentos farmacofóricos com conhecida atividade antichagásica. A primeira série PM01-10 utiliza a técnica de hibridação molecular, juntando dois grupos farmacofóricos, o anel ftalimida e a tiazolil-hidrazona (bioisóstero cíclico da tiossemicarbazona). A segunda série PT01.2-14 são bioisósteros da 3’-bromopropilfenona-tiossemicarbazona (1i) contendo o anel tiazol. Dez inéditos derivados da ftalimida (PM01-10 e PA01) e dez inéditos derivados da 1i (PT01.2-14) do tipo tiazolil-hidrazonas foram obtidos e caracterizados estruturalmente. Os compostos (PM01-10 e PA01) foram avaliados quanto as suas atividades tripanocidas “in vitro” frente à forma evolutiva epimastigota e quanto a citotoxicidade frente a células de mamíferos. Os compostos (PT01.2-14) foram avaliados quanto a atividade tripanocida frente à forma tripomastigota e epimastigota e quanto a citotoxicidade em células de mamíferos. Da série PM01-10, foi possível identificar os tiazois PM04, PM05 e PM06 como os mais potentes da série, que apresentam propriedades tripanocidas, para a forma epimastigota, melhores que o BDZ. Da série PT01.2-14, foi possível identificar os tiazóis PT01.2, PT01.4 e PT01.5 como os mais potentes da série, que apresentam propriedades tripanocidas similares ao BDZ. As duas séries de compostos também foram avaliadas quanto as propriedade leishmanicidas. Da série PM01-10, foi possível identificar os tiazois PM02 e PM10 como os mais potentes da série. Já entre os tiazois da série PT01.2-14, foi possível identificar os tiazois PT01.7 e PT01.9 como os mais seletivos da série, sendo o PT01.7 três vezes mais seletivo e o PT01.9 quatro vezes mais seletivo, quando comparado com a tiossemicarbazona PT01.

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-05T13:07:24Z No. of bitstreams: 2 Dissertação Ana Daura de Oliveira.pdf: 2468552 bytes, checksum: 2605b0bea660696439facad88ef6f4fa (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-05T13:07:24Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação Ana Daura de Oliveira.pdf: 2468552 bytes, checksum: 2605b0bea660696439facad88ef6f4fa (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013 / FACEPE (Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia de Pernambuco) / A doença de Chagas, causada pelo Trypanosoma cruzi, é uma infecção que causa aproximadamente 12 mil mortes a cada ano. O T. cruzi é susceptível às tiossemicarbazonas, e isso faz com que esta classe de compostos seja muito atraente para o desenvolvimento de drogas. Nesse trabalho é apresentado o planejamento estrutural, síntese e avaliação anti-T. cruzi de novas ariloxitiossemicarbazonas 9a-x. Para o planejamento dessa série foi utilizada a técnica de homologação, introduzindo-se um grupo espaçador entre o aril e a tiossemicarbazona. Os compostos foram obtidos em duas etapas, sendo a primeira a obtenção de ariloxicetonas 7a-x e a segunda, a condensação dessas com a tiossemicarbazida, obtendo assim as ariloxitiossemicarbazonas 9a-x. Variando os substituintes ligados ao anel aril, observou-se substituintes que mantêm ou aumentam a atividade anti-T. cruzi em comparação com o derivado não substituído. Com poucas exceções, os substituintes hidrofóbicos ligados ao anel fenil reforçaram a atividade, tal como bromo, fenil e fenóxi. Especificamente, foram identificadas tiossemicarbazonas que inibem a proliferação epimastigota e são tóxicas para tripomastigotas metacíclicas, sem afetar a viabilidade de esplenócitos de ratos, e mais importante, com uma potência semelhante ou superior ao benznidazol e o nifurtimox. As tiossemicarbazonas mais potentes foram avaliadas em culturas de células para inibir a atividade da cruzaína, contudo nenhuma inibição destas enzimas foi observada, sugerindo que os compostos funcionam por meio de outro mecanismo. Em conclusão, o design estrutural da série de ariloxitiossemicarbazonas sintetizadas 9a-x levou à identificação de novos potentes agentes anti-T. cruzi, tais como os compostos 9h, 9r e 9t, os quais inibiram muito a proliferação de epimastigotas e foram seletivamente tóxicas para tripomastigotas. Mecanisticamente esses compostos não inibem a cruzaína, mas induzem a morte das células T. cruzi por um processo necrótico.

A dor é um problema de saúde mundial e seu tratamento é baseado, principalmente, no uso de fármacos, a despeito de não existirem ainda medicamentos totalmente eficazes sem efeitos colaterais para o os diversos tipos de dor. Como consequência, existe uma grande necessidade de desenvolvimento de novos protótipos de candidatos a fármacos analgésicos mais potentes, seguros e eficazes, buscando aprimorar a terapêutica da dor e, sobretudo, o bem-estar do indivíduo. Neste contexto, a estrutura privilegiada N-acilidrazona se destaca nos últimos anos com diversos derivados já relatados com atividade antinociceptiva. Estudos anteriores do nosso grupo de pesquisa demonstraram que uma série de híbridos moleculares N-acilidrazônicos, desenvolvidos originalmente como protótipos multialvo para o tratamento da doença de Alzheimer, apresentaram uma potencial atividade antinociceptiva. Em vista desses resultados preliminares, estas substâncias foram selecionadas como estruturas-chave para este estudo farmacológico mais aprofundado, buscando uma melhor caracterização do seu perfil antinociceptivo e sua potencial atividade em modelos in vivo de dor central e neuropática. Portanto, o objetivo deste trabalho foi a síntese e investigação da atividade antinociceptiva de derivados 3-hidroxi-piperidinil-N-benzil-acilarilidrazônicos, bem como de seu possível mecanismo de ação. Para isto, foram utilizados o modelo de dor central de retirada da cauda (tail flick) e de dor neuropática por constrição crônica do nervo ciático (CCI). O pré-tratamento foi realizado com as substâncias PQM-56, PQM-65, PQM-67 e PQM-75 na dose de 100 μmol/kg (v.o.) e morfina (1 mg/kg) (i.p.), além de tratamento com solução salina ou naloxona (30 μg) (i.t.). No teste tail flick foi observado um aumento significativo de latência dos animais por ação de PQM-56 nos tempos de 1,5 e 3,5 horas e PQM-75 nos tempos 0,5, 1,5, 3,5 e 6,5 horas, quando comparados ao grupo controle. No modelo de dor neuropática, o tratamento com PQM-56 e PQM-75 também levou ao aumento significativo do limiar nociceptivo nos tempos 0,5, 1,5, 3,5 e 6,5 horas, quando comparados ao grupo controle. Em ambos os casos, o efeito antinociceptivo foi bloqueado pelo tratamento com naloxona, indicando que o mecanismo de ação ocorre pela via opioide e, portanto, que PQM-56 e PQM-75 têm efeito central, sugerindo que estas substâncias, podem representar inovação no desenvolvimento de novos protótipos de candidatos a fármacos com ação antinociceptiva central, com aplicação potencial como analgésicos contra dor neuropática, sem efeitos adversos na coordenação motora. / Pain is a worldwide health problem and its treatment is mainly based on drugs, in spite of do not already exist really effective medicines, without adverse effects, for the treatment of the diverse types of pain. Thus, there is a great need for the development of novel potent, effective and secure analgesic drug candidate prototypes, improving pain therapeutics and, most importantly, the individual well-being. In this context, the privileged structure of N-acylhydrazone has been highlighted in the last years with many reported derivatives with antinociceptive activity. Early studies of our research group showed that a series of N-acylhydrazone molecular hybrids, originally developed as multi-target drug prototypes for the treatment of Alzheimer’s disease, exhibited a potential antinociceptive activity. In view of these preliminary results, these compounds were selected as key-structures for an in-depth pharmacological study, searching for a better characterization of the antinociceptive profile and its potential activity in in vivo models of central and neuropathic pain. Therefore, the goal of this work was the synthesis and investigation of the antinociceptive activity of 3-hydroxy-piperidine-N-benzyl-acyl-hydrazone derivatives, as well as their possible mechanism of action. For this purpose, it was used the central pain model of tail flick and the neuropathic pain model of chronic constriction of the sciatic nerve (CCI). The pre-treatment was performed with compounds PQM-56, PQM-65, PQM-67 e PQM-75 at a dose of 100 μmol/Kg (v.o) and morphine (1 mg/Kg) (i.p.), aside treatment with saline or naloxone (30 μg) (i.t.). In the tail flick assay, it was observed a significative increase in the latency time of the animals by the action of PQM-56 in the 1,5 and 3,5 hours and of PQM-75 in the 0,5, 1,5, 3,5 and 6,5 hours, in comparison to the control group. In the neuropathic pain model, the treatment with PQM-56 and PQM-75 also led to a significative increase in the nociceptive threshold in the 0,5, 1,5, 3,5 and 6,5 hours, in comparison to the control group. In both cases, the antinociceptive effect was blocked by treatment with naloxone, indicating that the mechanism of action occurs by via opioid and, therefore, that PQM-56 and PQM-75 have central effect. These results suggest that both substances could represent innovation in the development of new drug candidate prototypes with central antinociceptive action, with potential appliance as neuropathic analgesics, without adverse effects on motor coordination. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:25:37Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1125_1.pdf: 3490678 bytes, checksum: 347a62790e8d9bfb7abcdf2e63109656 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Na literatura, há um grande número de trabalhos que buscam obter derivados de semicarbazonas e tiossemicarbazonas, contendo heterociclos, com aplicações farmacológicas, como antimicrobiana, antichagásica, antifúngica, antineoplásica e anticonvulsivante. Pesquisas vêm obtendo sucesso na busca de novos compostos bioativos híbridos dos núcleos 2-isoxazolina[5,4-b]piperidina e 2-isoxazolina[5,4-b]pirrolidina, como por exemplo os derivados aril-hidrazonas e amidas deste biciclos que apresentaram ação antinociceptiva e anti-inflamatória, respectivamente. Desta forma, dez novos derivados isoxazolil-aril-semicarbazonas e tiossemicarbazonas foram desenvolvidos através de uma condensação catalítica ácida da 4-fenil-semicarbazida ou 4-fenil-tiossemicarbazida com aldeídos isoxazolínicos. No presente estudo, ésteres, derivados da reação de cicloadição [3+2] do óxido de nitrila (CEFNO) com enecarbamato N-benziloxicarbonil-2-pirrolina ou enamidas piperidínicas benzoíladas, foram reduzidos aos respectivos alcoóis pelo NaBH4, que em seguida, foram submetidos a uma oxidação de Swern, resultando nos aldeídos isoxazolínicos. Uma segunda abordagem deste trabalho foi a síntese de uma série de hidrazonas isoxazolínicas conjugadas ao grupamento farmacofórico nitrofurfuril. A presença do farmacóforo nitrofurano em compostos bioativos vem sendo bastante relatada na literatura, demonstrando uma diversidade de atividades biológicas, como antimicrobiana, antichagásica e antifúngica. Para síntese destes novos híbridos isoxazolínicos, foram postos em reação ésteres pirrolidínicos com hidrazina 80%, produzindo as isoxazolil-hidrazidas que foram condensadas ao 5-nitro-2-furfuraldeído. Todos os compostos supracitados foram conduzidos a testes antimicrobianos pelo método de difusão em disco, numa concentração de 100 μg/μL, contra cepas de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeroginosa, Escherichia coli, Candida albicans e Aspergillus Níger. Os novos derivados isoxazolínicos não apresentaram atividade antifúngica, formando apenas alguns halos parciais sobre a C. albicans. Contudo, as hidrazonas se sobressaíram contra as cepas bacterianas analisadas, formando halos de inibição superiores a 15 mm, sendo considerados bons agentes antibacterianos. Todos os novos híbridos isoxazolínicos também foram conduzidos a testes de citotoxicidade e atividade inibitória frente à forma epimastigota das cepas Y de Tripanosoma cruzi. Todos os compostos testados foram ativos em baixas concentrações, tendo destaque para as tiossemicarbazonas que apresentaram as menores citotoxidades (acima de 100 μg/mL), e a nitrofurfuril-hidrazona isoxazolínica p-F-substituída (citotoxicidade 25 μg/mL e IC50 igual a 1,17 μg/mL) que demonstrou ser mais ativo que o benznidazol (citotoxicidade 25 μg/mL e IC50 igual a 1,73 μg/mL), em testes in vitro, além de possuir um alto potencial bactericida (halo de inibição em média 20 mm)

Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2017-03-16T11:11:39Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Fernanda Almeida Andrade - 2017.pdf: 8476311 bytes, checksum: 7b482a52ab904b738a33195974b7ec65 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-03-20T12:58:05Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Fernanda Almeida Andrade - 2017.pdf: 8476311 bytes, checksum: 7b482a52ab904b738a33195974b7ec65 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-20T12:58:05Z (GMT). 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Laboratory-synthesized compounds have been to interest in medical biotechnology, among which the hydrazone derivatives are associated with antimicrobial including antifungal, antioxidant, antiparasitic, anticonvulsive, analgesic, anti-inflammatory and antitumor activity. The objectives were to determine the minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum fungicidal concentration (MFC) of curcumin and n-acylhydrazone compounds, and also to verify the time-kill curve of Candida, to quantify ergosterol and to evaluate hemolysis of red blood cells after action of both compounds. Twenty isolates Candida spp. in the broth microdilution test for evaluation of the MIC and MFC of the compounds. The time-kill curve and ergosterol assay were checked after treatment of C. albicans ATCC 28367 with the compounds. To evaluate the cytotoxicity of these compounds sheep red blood cells were used. The compound curcumin showed MIC values between 16 and 256 μg/mL and MFC between 128 and values greater than 512 μg/mL. For the n-acylhydrazone derivative the MIC values ranged from 2 to 128 μg/mL and the MFC variation ranged from 256 to values greater than 512 μg/mL. The compounds showed fungistatic action on the growth kinetics of Candida over 48 hours. The determination of ergosterol after contact with the agents in MIC of 64 μg/mL of curcumin and 16 μg/mL of nacylhydrazone was reduced by 29.56 and 53.57%, respectively. The compounds showed hemolytic activity at concentrations of 512 μg/mL. The results observed in this work show that the curcumin and the n- acylhydrazone derivative have promising antifungal properties. / As infecções causadas por leveduras do gênero Candida são denominadas candidíase e são consideradas doenças oportunísticas com características superficiais e sistêmicas. Espécies de Candida podem desenvolver mecanismos de defesa aos principais antifúngicos disponíveis para uso clínico contra infecções, dificultando e limitando o tratamento. Produtos naturais podem ser fonte de compostos bioativos contra doenças infecciosas, como por exemplo a planta Curcuma longa Linn ou açafrão como é popularmente conhecida que apresenta em sua constituição o composto curcumina. Esse vegetal é utilizado em grande escala pela população como condimento alimentar e como medicamento natural contra doenças inflamatórias e doenças infecciosas. Os compostos sintetizados laboratorialmente têm sido de interesse em biotecnologia médica, entre esses, os derivados hidrazonas estão associados com atividade antimicrobiana incluindo antifúngica, antioxidante, antiparasitária, anticonvulsiva, analgésica, anti-inflamatória e antitumoral. Os objetivos deste trabalho foram determinar a concentração inibitória mínima (CIM) e a concentração fungicida mínima (CFM) dos compostos curcumina e N-acilhidrazona, e ainda verificar a curva de morte de Candida, quantificar o ergosterol e avaliar a hemólise de hemácias após ação de ambos compostos. Foram utilizados 20 isolados Candida spp. no teste de microdiluição em caldo para avaliação da CIM e CFM dos compostos. A curva de morte e doseamento de ergosterol foram verificados após tratamento de C. albicans ATCC 28367 com os compostos. Para avaliação da citotoxicidade destes compostos utilizou-se hemácias de carneiro. O composto curcumina apresentou valores de CIM entre 16 e 256 μg/mL e CFM entre 128 a valores maiores que 512 μg/mL. Para o derivado Nacilhidrazona os valores de CIM variaram de 2 a 128 μg/mL e a variação de CFM foi entre 256 a valores maiores que 512 μg/mL. Os compostos mostraram ação fungistática sobre a cinética de crescimento de Candida ao longo de 48 horas. O doseamento de ergosterol após contato com os agentes na CIM de 64 μg/mL da curcumina e 16 μg/mL de N-acilhidrazona mostrou-se reduzido em 29,56 e 53,57%, respectivamente. Os compostos apresentaram atividade hemolítica em concentrações a partir de 512 μg/mL. Os resultados observados neste trabalho evidenciam que curcumina e o derivado N-acilhidrazona apresentam propriedades antifúngicas promissoras.