As benzofenonas são amplamente utilizadas como intermediários sintéticos na indústria química e farmacêutica. Elas são alvo de contínuas investigações de interesse biológico devido a propriedades, tais como: inseticida, anti-agregação plaquetária, inibitória de xantine oxidase, antioxidante, antimicrobiano, anti-inflamatório e anti-proliferativo. Neste trabalho é descrita a síntese dos derivados metilados, butilados e prenilados das benzofenonas 2,4-diidroxibenzofenona, 4-hidroxibenzofenona e 4,4’-diidroxibenzofenona, seguido da caracterização por técnicas espectroscopicas e espectrométricas (infravermelho, ultravioleta-visível e ressonância magnética nuclear,e espectrometria de massas). Os derivados foram submetidos aos testes de atividade antioxidante pelo mecanismo de captação de radicais livres DPPH, inibitória de xantina oxidase e antimicrobiana (bactérias, fungos e leishmania) a fim de se relacionar a estrutura química com a atividade biológica dos compostos analisados. Os derivados testados não apresentaram resultados significantes para a atividade antioxidante em relação ao padrão ácido ascórbico, uma vez que as substituições aumentaram o caráter lipofílico das moléculas em relação ao padrão ácido ascórbico. No teste de inibição de xantina oxidase, os derivados obtidos não foram avaliados devido a sua não solubilidade no meio. Para a atividade antibacteriana (Gram-positivas e Gram-negativas), os derivados também não apresentaram atividade inibitória nos microrganismos testados. Na atividade antifúngica, o derivado butilado foi mais ativo do que o fluconazol. Na atividade leishmanicida (forma promastigota), os derivados metilados e prenilados apresentaram atividade inibitória significativa quando comparados à Anfotericina-B. Os resultados obtidos evidenciaram que a variação da lipofilicidade da molécula é um ponto importante para a atividade biológica e que algumas modificações estruturais realizadas nas benzofenonas levaram a derivados mais potentes, seletivos e pouco tóxicos contra diferentes tipos de microrganismos patogênicos. / The benzophenones are used largely as synthetic intermediary in the chemical and pharmaceutical industry. They are objective of continuous investigations of biological interest due to properties, such as: insecticide, anti-aggregation platelet, inhibitory of xanthine oxidase, antioxidant, anti-microbial, anti-inflammatory and anti-proliferative. In this work it is described the synthesis of the methyl, butyl and prenyl derivatives of the benzofenones 2,4-di-hydroxybenzofenone, 4-hydroxybenzofenone and 4,4'-di-hydroxybenzofenone, following by the characterization for techniques spectroscopic and spectrometric (infrared, ultraviolet-visible and nuclear magnetic resonance and mass spectrometry). The compounds were submitted to the tests of antioxidant activity for the mechanism of scavenging of free radicals DPPH, inhibitory of xanthine oxidase and anti-microbial (bacteria, fungi and Leishmania) in order to link the chemical structure with the biological activity of the analyzed compositions. Flowed tested they didn't present significant results for the antioxidant activity in relation to the ascorbic acid pattern, once the substitutions increased the lipophilic character of the molecules in relation to the ascorbic acid pattern. In the test of inhibition of xanthine oxidase, flowed obtained they were not appraised due to yours no solubility in the middle. For the anti-bacterial (Gram-positive and Gram-negatives) activity, derived them didn't also present inhibitory activity in the tested microorganisms. In the activity anti-fungal, the butyl derivative was more active than the fluconazole. In the activity leishmanicida (promastigote form), the methyl and prenyl derivatives presented significant inhibitory activity when compared to amphotericin-B. The obtained results evidenced that the variation of the lipophilicity of the molecules is an important point for the biological activity and that some structural modifications accomplished in the benzofenonas took her flowed more potent, selective and little toxic against different types of microorganisms pathogenic.

As cumarinas são amplamente utilizadas na indústria como intermediários sintéticos de agrotóxicos, medicamentos e produtos farmacêuticos. Elas são alvo de contínuas investigações de interesse biológico devido a propriedades, tais como: anti-HIV, antituberculose, anti-influenza, contra Doença de Alzheimer, anti-inflamatório, antimicrobiana, imunossupressora e antimelanogênica. Neste trabalho são descritas as sínteses dos derivados metilados, butilados, glicolisados e prenilados das cumarinas, seguido da caracterização por técnicas espectroscópicas e espectrométricas (IV, RMN e EM). Quatorze derivados de cumarina foram sintetizados a partir de 4-fenil-7-hidroxicumarina (1), 4-(4- cloro-fenil)-7-hidroxicumarina (11) e 4-(4-fluorfenil)-7-hidroxicumarina (14), obtidos por modificações em C-7, sendo que três substâncias (9, 13 e 16) são inéditas e foram avaliadas suas atividades frente a linhagens de células tumorais, leishmanicida nas formas promastigota e amastigota de cepas de Leishmania amazonenses e citotoxicidade em macrófagos. No teste de atividade antitumoral, os resultados mais significativos foram dos compostos 8 e 9. Esses foram efetivos na inibição da proliferação celular e foram capazes de induzir apoptose em células A549. Esta atividade pode estar relacionada ao substituinte éster, uma vez que a estrutura de partida (1) não apresentou tal atividade. No teste leishmanicida, os derivados somente apresentaram atividade relevante contra as formas promastigotas, sendo os compostos 3 e 7 cerca de 2,5 vezes mais ativos que o precursor e com atividade tão eficaz quanto anfotericina B. Os resultados obtidos sugerem que a variação da lipofilicidade da molécula é um ponto importante para a atividade biológica e que algumas modificações estruturais realizadas nas cumarinas levaram a derivados mais potentes, seletivos e pouco tóxicos. / Coumarins are widely used in industry as synthetic intermediates of pesticides, drugs and pharmaceuticals. They are the subject of ongoing investigations of biological interest because of properties such as: anti-HIV, antituberculosis, anti-influenza, anti-Alzheimer disease, antiinflammatory, anti-microbial, immunosuppressive and anti-melanogenic. In this work the derivatives synthesis methylated, butylated, glycosylated and prenylated of coumarin were prepared, followed by characterization by spectroscopic and spectrometric techniques (IR, NMR and MS). Fourteen coumarin derivatives were synthesized from 7-hydroxy-4- phenylcoumarin (1), 7-dihydro-4-(4-chlorophenyl)coumarin (11) and 7-hydroxy-4-(4- fluorophenyl)coumarin (14) and have evaluated their activities against tumor cell lines, leishmanicide in promastigote and amastigote forms of Leishmaniaamazonensis strains and cytotoxicity in macrophages. In the anti-tumor activity test, the most significant results were for the 8 and 9 compounds. They were effective in inhibiting cell and capable of inducing apoptosis in A549 cell proliferation. This activity may be related to the ester substituent, once the starting structure showed not such activity. In leishmanicide test, only the derivatives showed significant activity against promastigotes, and compounds 3 and 7, about 2.5 times more activity than its precursor (1) and activity as effective as amphotericin B. The results suggest that the variation of the lipophilicity of the molecule is an important point for biological activity and that some structural changes made to coumarin derivatives led to more potent, selective and less toxic. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

O género Caesalpinia consiste em uma fonte inesgotável de metabólitos bioativos presentes em mais de 500 espécies distribuídas em todo o mundo. Estudos fitoquímicos da Caesalpinia conduziram ao isolamento de uma diversificada classe de compostos, dentre eles diterpenos, esteróides e flavonoides. É conhecido da literatura que estas espécies apresentam uma vasta gama de propriedades farmacológicas, incluindo anti-úlcerativa, anticancerígena, anti-diabétes, antiinflamatórios, antimicrobianas e anti-reumáticas. Neste trabalho foram isolados o ácido gálico, galato de propila e o biflavonóide (5,7-dihidróxi-2-(4- hidróxifenil) – 3 - (3 - (2,4 - dihidróxifenil) - 1- ( 4 - hidróxifenil) – 3 - oxopropil) - 4H-cromen - 4- ona), a partir de raízes da Caesalpinia var. peltophodoires. Como o potencial anticâncer do ácido gálico já é bem definido na literatura em diversas linhagens de células tumorais, apenas o galato de propila e o biflavonoide foram submetidos aos testes antitumorais, sendo que o segundo apresentou um IC50 de 48 ±1,60 μM sobre a linhagem de células de hepatocarcionoma (HTC), valor muito próximo da referência, o cisplatina. Com intuito de explorar a atividade antitumoral do galato de propila, foi realizada a complexação deste à metais de transição como platina, rutênio e vanádio. Os compostos foram caracterizados por meio de técnicas de absorção na região do infravermelho e UV/Vis, análise elementar, condutividade, voltametria cíclica e de pulso diferencial, espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de ¹H, ¹³ C e ³¹P{¹H} e difração de raios X. Os complexos [RuCl2(GP)(dppb)] e [VO(GP)2] obtidos apresentaram resultados promissores frente às linhagens tumorais (A549, MCF7, HepG2 e U251) mostrando que a coordenação levou à obtenção de complexos mais ativos frente às células cancerígenas, sendo que o ultimo apresentou valores de IC50 = 17.31± 0.11 μM(A549), IC50 = 19.12± 0.15 μM(HepG2) e IC50 = 24.03 ± 0.21μM(U251). Quando as linhagens A549, HepG2 e U251 foram tratadas sob as mesmas condições, com o cisplatina, um potente agente anticâncer, o valor de IC50 encontrado foi de 20,3 ±1,6 μM, 14.5 ± 2,8 μM e 21.7±1,9 μM respectivamente, comprovando que o composto apresenta um grande potencial antiproliferativo. / The genus Caesalpinia consists of an inexhaustible source of bioactive metabolites present in more than 500 species distributed worldwide. Phytochemical studies of Caesalpinia led to the isolation of a diverse class of compounds, including diterpenes, steroids and flavonoids. It is known from literature that these species show a wide range of pharmacological properties, like anti- ulcerative, anticancer, antidiabetic , antiinflammatory , antimicrobial and anti- rheumatic activities. In this work were isolated gallic acid, propyl gallate and biflavonóide (5,7 – dihidróxi – 2 - (4 - hidróxifenil) - 3-(3 -(2,4 - dihidróxifenil) - 1-(4-hidróxifenil) - 3-oxopropil) - 4H-cromen - 4 - ona), from the roots of Caesalpinia var . peltophodoires. As the anticancer potential of gallic acid are well established in the literature in several tumor cell lines, only the biflavonoide and propyl gallate were submitted to the antitumor tests, while the second showed IC50 value of 1.60 mM ± 48 on line hepatocarcionoma cell ( HTC ), very close to the reference value, the cisplatin . In order to explore the antitumor activity of propyl gallate, the complexation to transition metals such as platinum, ruthenium and vanadium metals was performed. The compounds were characterized by absorption techniques, infrared and UV / Vis region, elemental analysis, conductivity, cyclic and differential pulse voltammetry, nuclear magnetic resonance spectroscopy of ¹H, ¹³C and ³¹P{¹H } and X Ray diffraction. The complex [RuCl2(GP)(dppb)] and [VO(GP)2] obtained showed promising results against the tumor cell lines (A549, MCF7, HepG2 and U251) by showing that coordination leads to the synthesis of more complex active front the cancer cells, while the latter showed IC50 = 17.31± 0.11 µM(A549), IC50 = 19.12± 0.15 µM(HepG2) and IC50 = 24.03 ± 0.21µM(U251. When A549, HepG2 and U251 lines were treated under the same conditions with cisplatin, a potent anticancer agent, the IC50 value was found to be 20,3 ±1,6 µM, 14.5 ± 2,8 µM and 21.7±1,9 µM, respectively, showing that the compound has a great potential antiproliferative. / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais - FAPEMIG

Nas últimas décadas os materiais poliméricos anfifílicos têm gerado interesse na comunidade científica devido à sua capacidade de formação de partículas micelares em meio aquoso, podendo ser usados nas mais diversas áreas como na de biomateriais, na estabilização de emulsões farmacêuticas, incorporação de substâncias tóxicas ou poluidoras, carreamento e liberação controlada de fármacos e diversas outras aplicações. Vários tipos de polímeros podem ser empregados, estando entre eles os derivados de metacrilato de 2-dimetilaminoetila (DMAEMA) que apresenta propriedades como resposta à temperatura e ao pH. Copolímeros de PDMAEMA com monômeros apolares como o acrilato de n-butila (nBA) formam materiais anfifílicos que tendem a agregar-se em solução aquosa, formando partículas capazes de incorporar substâncias relativamente hidrofóbicas (contaminantes, por exemplo), íons, entre outras propriedades de interesse. Neste trabalho foram sintetizados copolímeros em bloco baseados em DMAEMA e nBA, com diferentes massas molares médias e proporções entre os blocos para o estudo sistemático da influência da estrutura molecular em propriedades como o tamanho e forma dos agregados em solução, resposta à temperatura e pH, entre outras. Para a síntese dos polímeros foi utilizada a técnica RAFT (sigla inglesa para Reversible Addition-Fragmentation chain Transfer) que permite o controle da massa molar do polímero e facilita a construção de copolímeros em bloco. Os polímeros sintetizados foram caracterizados por diferentes técnicas tais como a Ressonância Magnética Nuclear de Próton (RMN 1H); Cromatografia de Permeação em Gel (GPC); Espectroscopia na Região do Infravermelho com Transformada de Fourier e Refletância Total Atenuada (FTIR-ATR) e Espectroscopia UV/VIS. Os agregados formados em solução aquosa tiveram seu tamanho determinado por Espalhamento de Luz Dinâmico (DLS). Os materiais foram sintetizados para formar agregados em soluções aquosas. Mesmo o homopolímero de PDMAEMA, em todas as condições estudadas, embora os agregados dos copolímeros apresentaram tamanhos maiores. Não foi possível chegar a qualquer relação com o tamanho e pH ou mesmo conteúdo de PnBA, no copolímero dibloco. No entanto, em quase todas as condições estudadas, os agregados tem uma correlação direta com sua concentração, fazendo desses sistemas muito diferentes de micelas regulares na mesma gama de condições. Esse esforço se enquadra no objetivo mais amplo de criar relações confiáveis entre a estrutura de polímeros e suas propriedades, no intuito de aumentar a eficiência do processo de síntese de materiais para aplicações específicas. / In recent decades amphiphilic polymer materials have generated interest in the scientific community due to its ability to form micellar particles in medium aqueous condition and it can be used in several areas such as in biomaterials, in stabilizing pharmaceutical emulsions, incorporation of toxic or polluting , entrainment and controlled release of drugs and various other applications. Various types of polymers can be appointed, among them being those derived from 2-dimetylamynoethyl methacrylate (DMAEMA) having properties in response to temperature and pH. Copolymers of PDMAEMA with non-polar monomers such as acrylate of n-butyl (nBA) form amphiphilic materials which tend to aggregate in aqueous solution, forming particles able to incorporate relatively hydrophobic substances (contaminants, for example), ion and other properties of interest. In this work copolymers were synthesized in blocks based on DMAEMA and nBA with different molecular weight average and ratios between the blocks for the study of systematic influence of the molecular structure on properties such as size and shape of the aggregates in solution, the response to temperature and pH, among others. For the synthesis of polymers were used the RAFT technique (English acronym for Reversible Addition-Fragmentation chain Transfer) that allows control of the weight in the molecular of the polymer and facilitates the construction of copolymers in block. The synthesized polymers were characterized by different techniques such as Nuclear Magnetic Resonance Proton (1H NMR); Gel Permeation Chromatography (GPC); spectroscopy in the region of the infrared with Fourier Transform Attenuated and Total Reflectance and (FTIR-ATR) spectroscopy and UV/VIS. The aggregates formed in an aqueous solution had its size determined by the Dynamic Light Scattering (DLS). The materials were synthesized to form aggregates in aqueous solutions. Even homopolymer of PDMAEMA , in all conditions studied, although the aggregate of the copolymers showed greater size. It was not possible to reach any relation to the size and pH or even content PNBA in the diblock copolymer. However, in almost all conditions studied, the aggregate has a direct correlation with its concentration, making these systems very different from regular micelles in the same range of conditions. This effort fits into a wide objective to create trusting relationships between polymer structure and their properties in order to increase the efficiency of the process in synthesis of materials for specific applications. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

A leishmaniose é uma doença encontrada em diversas regiões no mundo, e milhares de casos são registrados por ano no Brasil. É causada por protozoários do gênero Leishmania, podendo se manifestar por, basicamente, duas formas, visceral ou tegumentar, dependendo da espécie, e sendo transmitida através da picada do mosquito flebotomínio infectado. As intensas investigações na interação hospedeiro-parasito possibilitaram a descoberta de novos alvos de ação, como por exemplo as proteases, que possuem grande destaque, uma vez que são essenciais para a sobrevivência e a proliferação do parasito. Existem relatos de benzofenonas naturais e sintéticas, assim como derivados que contém núcleo acetofenônico, e outros derivados cetônicos contendo heterocíclos em suas estruturas, que possuem atividades inibidoras de protease e anti-Leishmania. Dessa forma, foram obtidos e caracterizados derivados benzoxazólicos de benzofenona e acetofenona, que foram submetidos à avaliação de sua atividade anti-Leishmania e inibitória de protease. Foram obtidos dez derivados benzoxazólicos finais, e todos foram caracterizados por espectroscopia de absorção na região do infravermelho e espectroscopia de RMN de ¹H, de ¹³C e DEPT 135. Na avaliação de sua atividade in vitro contra a forma promastigota de Leishmania amazonensis, os derivados 22e e 24b apresentaram boa atividade, com valores de CI50 de 90,3 e 130,9 μmol/L, respectivamente, além da benzofenona de partida (23a) e seu derivado nitro 24a, com valores de CI50 de 190,9 e 158,4 μmol/L, respectivamente. Além disso, as substâncias 22e, 24b e 23a foram avaliadas quanto suas atividades inibitória de papaína e tripsina, como modelo de proteases, mostrando-se mais ativos contra a papaína, com valores de CI50 mais satisfatórios do que o inibidor padrão utilizado. / Leishmaniasis is a disease found in various regions in the world, and thousands of cases are recorded each year in Brazil. Caused by protozoa of the genus Leishmania and transmitted by the infected sandfly, it can cause visceral or cutaneous infections to develop depending on the species. Intense investigations in host-parasite interaction enabled the discovery of new targets of action, such as proteases that have high profile, since they are essential for survival and proliferation of the parasites. There are reports of natural and synthetic benzophenones as well as derivatives containing acetophenone core, and other ketone derivatives containing heterocycles in their structures, which have protease inhibitory and anti-leishmanial activity. Thus, benzophenone and acetophenone-based benzoxazoles were obtained and characterized, and evaluated for their anti-leishmanial and protease inhibitory activities. Ten final benzoxazoles derivatives were obtained, and all were characterized by infrared and ¹H and ¹³C nuclear magnetic resonance spectroscopies. All compounds were submitted to in vitro testing to evaluate their activity against the promastigote form of Leishmania amazonensis. The derivatives 22e and 24b showed good activity with IC50 values of 90.3 and 130.9 μM, respectively; and the starting benzophenone (23a) and its nitro derivative 24a, had IC50 values of 190.9 and 158.4 μM, respectively. In addition, compounds 22e, 24 and 23a were evaluated for their inhibitory activities of papain and trypsin as model proteases, and were found to be more active against papain, with IC50 values more satisfactory than the standard inhibitor used. / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais - FAPEMIG

O câncer é uma doença caracterizada pela proliferação descontrolada de células que tem a capacidade de invadir tecidos adjacentes e formar metástase. A quimioterapia representa uma abordagem clínica importante no tratamento do câncer, contudo sua eficácia é limitada devido a baixa seletividade dos medicamentos utilizados e o desenvolvimento de resistência por parte das células tumorais. Diante do contexto, é crucial a busca por novas substâncias que possam melhorar as propostas terapêuticas para o tratamento do câncer. A atividade antitumoral da curcumina (5), um composto natural derivado da Curcuma longa, tem sido amplamente relatada. Da mesma forma, o resveratrol (7), um polifenol presente em uma variedade de fontes alimentares tem sido considerado um potencial agente quimiopreventivo/quimioterapêutico. Contudo, a aplicação clínica desses compostos tem sido limitada, devido a baixa solubilidade e biodisponibilidade. Dessa forma, este trabalho visou à síntese, caracterização e avaliação da atividade antiproliferativa de oito diferentes compostos (PQM-160-167), dos quais 6 contêm domínios estruturais em analogia à curcumina (5) e ao resveratrol (7); e 2 são análogos da curcumina (5). O potencial antiproliferativo dos compostos sintetizados foi avaliado sobre diferentes linhagens derivadas de tumores humanos e os resultados mostraram que as substâncias PQM-162 e PQM-163, que são híbridos de curcumina-resveratrol, foram mais efetivos em reduzir a viabilidade de células MCF 7 (IC50 para PQM-162 = 40,49 ± 1,01 µM e PQM-163 = 19,09 ± 0,67 µM) e HT 144 (IC50 de PQM-163 = 25,23 ± 2,93 µM), as quais são derivadas de câncer de mama e de melanoma, respectivamente. O efeito de PQM-162 e PQM-163 sobre as linhagens MCF 7 e HT144 foi superior ao observado para a curcumina (IC50 para MCF 7 = 47,32 ± 2,33 µM e para HT 144 = 42,76 ± 3,79 µM). Além disso, foi demonstrado que a redução na viabilidade induzida pela substância PQM-162 em culturas de células MCF 7 foi devido, pelo menos em parte, a sua capacidade de bloquear o ciclo celular em G2/M. Estudos adicionais devem ser realizados para avaliar o perfil de toxicidade desses compostos sobre células normais, bem como dom possível mecanismo de ação. / Cancer is a disease characterized by uncontrolled proliferation of cells that have the ability to invade surrounding tissues and form metastases. Chemotherapy is an important clinical approach in the treatment of cancer, but their effectiveness is limited due to low selectivity and the development of resistance by tumor cells. On the context, it is crucial the search for new substances, that can improve the therapeutic approaches to cancer treatment. The antitumor activity of curcumin (5), a natural compound derived from Curcuma longa, has been widely reported. Similarly, resveratrol (7), a polyphenol present in a variety of food sources, has been considered as a potential chemoprotective/chemotherapeutic agent. However, clinical application of such compounds has been limited due to low solubility and poor bioavailability. Thus, this work aimed at the synthesis, characterization and evaluation of the antiproliferative activity of eight different compounds (PQM-160-167), of which six contain structural domains of analogy with curcumin (5) and resveratrol (7); and two are analogs of curcumin (5). The proliferative potential of these compounds was evaluated on different cell lines derived from human tumors. The results showed that substances PQM-162 and PQM-163, which are hybrids of curcumin and resveratrol, were more effective in reducing the viability of MCF 7 cells (IC50 for PQM-162 = 40.49 ± 1.01 µM and PQM-163 = 19.09 ± 0.67 µM) and HT 144 (IC50 PQM-163 = 25.23 ± 2.93 µM), which are derived from breast cancer and melanoma, respectively. The effect of PQM-162 and PQM-163 on lines MCF 7 and HT144 was higher than that observed for curcumin (IC50 for MCF 7 = 47.32 ± 2.33 µM and HT 144 = 42.76 ± 3.79 µM). Furthermore, it was shown that the reduction in viability induced by PQM-162 substance in MCF 7 cell cultures was due, at least in part, its ability to block the cell cycle in G2/M stage. Additional studies should be conducted to assess the toxicity profile of these compounds on normal cells and the possible mechanism of action. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

A incidência de câncer tem aumentado devido ao crescimento e envelhecimento populacional, bem como aos fatores de risco tais como: tabagismo, sedentarismo e obesidade. A taxa de mortalidade é alta tanto em países mais ou menos desenvolvidos. Dados do INCA (Instituto Nacional do Câncer), no biênio 2016-2017, revelam estimativas de cerca de 600 mil casos novos de câncer no Brasil, sendo o câncer de mama feminino e o de próstata os mais frequentes. No tratamento do câncer há vários desafios a serem vencidos, tais como melhora eficiência e seletividade do fármaco, bem como diminuição da toxicidade e dos mecanismos de resistência. Além disso, o custo dos medicamentos atualmente utilizados, ainda é elevado à imensa maioria da população de média e baixa renda. Neste contexto, o presente trabalho tem por objetivo a avaliação da atividade antiproliferativa de uma série de derivados sintéticos N-benzil-piperídínicos acilidrazônicos. Numa triagem inicial, onze substâncias (32a-k) foram testadas contra quatro linhagens de células tumorais humanas (MCF7, HT144, A549, HepG2). As substâncias PQM-66 (32f), PQM-67 (32g), PQM-76 (32j) e PQM-88 (32k) reduziram a viabilidade de células A549, com IC50 de 139,20 μM; 116,60 μM; 120,50 μM e 53,92 μM, respectivamente. De modo interessante, PQM-75 (32i) apresentou um espectro de atividade mais promissor contra as outras três linhagens (HepG2, HT144 e MCF-7), sendo o IC50 de 58,40 μM; 86,40 μM; 44,81 μM, respectivamente. Assim, o composto 32i foi selecionado para avaliação quanto ao seu potencial antiproliferativo sobre células da linhagem HepG2. Os dados mostraram que 32i significativamente reduziu a capacidade clonogênica em 60% e 70%, tratadas, respectivamente, com 30 μM e 60 μM. Portanto, a redução da viabilidade, inicialmente observada por MTS, está associada à capacidade de 32i em inibir a proliferação de células HepG2. Estudos adicionais deverão ser realizados para investigar a influência de 32i sobre o perfil de expressão de reguladores do ciclo celular. / The incidence of cancer is increasing because of the growth and aging of the population as well as risks factors such as smoking, sedentary lifestyle and obesity. Mortality rate is elevated in both more-developed and less-developed countries. Data from the INCA, it is estimated in 2016- 2017 around 600 thousand new cases of cancer in Brazil, with female breast cancer and prostate cancer being the most frequent. Several challenges should be overcome to improve the cancer treatment such as improving the drug efficiency and selectivity, reducing toxicity and tumor resistance mechanism. In addition, the cost of medicines is expensive for population. Thus, the present work aims to evaluate the antiproliferative activity of a series of N-benzyl piperidinyl acylhydrazone derivatives. In a preliminary screening eleven substances were tested against four human tumor cell lines (MCF7, HT144, A549, HepG2). According to results, PQM-66 (32f), PQM-67 (32g), PQM- 76 (32j), and PQM-88 (32k) reduced significantly the viability of A549 cells with IC50 de 139.20 μM; 116.60 μM; 120.50 μM and 53.92 μM, respectively. Interestingly, PQM-75 (32i) showed more promising activity against the other 3 lineages (MCF-7, HepG2 e HT144). Thus, compound 32i was selected for evaluation of its antiproliferative potential on HepG2 cells. Data showed that 32i reduced 60% and 70% clonogenic capacity of HepG2 with treated 30 μM and 60 μM, respectively and induced cell cycle arrest. Therefore, the reduction in cell viability, initially observed through MTS assay, is associated to ability of 32i in inhibiting the proliferation of HepG2 cells. Additional studies should be performed to investigate the influence of compound 32i on expression profile of regulators of cell cycle. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Submitted by JÚLIO HEBER SILVA (julioheber@yahoo.com.br) on 2018-07-10T12:56:00Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Achiles Silva Ferreira - 2018.pdf: 3183279 bytes, checksum: 59976d2d13952581ed03b3a3f2983a22 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2018-07-11T10:40:15Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Achiles Silva Ferreira - 2018.pdf: 3183279 bytes, checksum: 59976d2d13952581ed03b3a3f2983a22 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-07-11T10:40:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Achiles Silva Ferreira - 2018.pdf: 3183279 bytes, checksum: 59976d2d13952581ed03b3a3f2983a22 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-04-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The present work describes the development of a simple and efficient methodology for the synthesis of 2-aminoheteroazoic compounds using the solvent PEG 400 as an alternative to toxic and flammable organic solvents. Several media and reactional conditions were compared. A series of substituted 2-aminothiazoic compounds was obtained in good yields (60 to 96%) by a 3 hour reaction procedure using PEG 400 at room temperature and without the need for additives or catalysts. A selenium analogue and a 2-imino-1,3-thiazoline were also obtained by this method. The products were characterized by 1H and 13C NMR and infrared spectroscopies and mass spectrometry. The method covers some points of Green Chemistry, such as: safe synthesis, prevention in the formation of residues or derivatives, development of products that do not harm the environment, energy efficiency and accident prevention. / O presente trabalho descreve o desenvolvimento de uma metodologia simples e eficiente para a síntese de compostos 2-amino-heteroazóicos, utilizando o solvente PEG 400 como alternativa a solventes orgânicos tóxicos e inflamáveis. Diversos meios e condições reacionais foram comparados. Uma série de compostos 2-amino-tioazóicos substituídos foi obtida, em bons rendimentos (60 a 96%), através de procedimento reacional com 3 horas de duração, utilizando PEG 400 à temperatura ambiente e sem a necessidade de aditivos ou catalisadores. Um análogo de selênio e uma 2-imino-1,3-tiazolina também foram obtidos através desse método. Os produtos foram caracterizados por espectroscopias de RMN de 1H e 13C e infravermelho e espectrometria de massas. O método abrange alguns pontos da Química Verde, como: síntese segura, prevenção na formação de resíduos ou derivados, desenvolvimento de produtos que não agridem o meio ambiente, eficiência energética e prevenção de acidentes.

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-10-30T10:24:52Z No. of bitstreams: 2 Tese - Mirian Rita Carrilho de Castro - 2017.pdf: 7039906 bytes, checksum: 5d352db979557bb35c672dba708ae0e8 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-10-30T10:26:18Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Mirian Rita Carrilho de Castro - 2017.pdf: 7039906 bytes, checksum: 5d352db979557bb35c672dba708ae0e8 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-30T10:26:18Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Mirian Rita Carrilho de Castro - 2017.pdf: 7039906 bytes, checksum: 5d352db979557bb35c672dba708ae0e8 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2017-09-01 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG / The chalcones are key intermediates for the biosynthesis of flavonoids and have shown an abundance of pharmacological effects including the antitumor effect. Thus, the synthesis and characterization of several chalcones and derivatives become important to develop a new class of compounds having antitumor activity. In the present work, the synthesis of chalcones, nitrochalcone sulfonamides and quinolinones was performed. By adjusting the reaction time and the sequence of the reactions, hybrids of open-chain chalcone sulfonamide whose molecular hybridization occurred at the ortho position of the benzoyl chalcone group through the Claisen- Schmidt condensation of acetophenone sulfonamide and nitrobenzaldehyde can be obtained at shorter reaction times, whereas quinolinone from cyclization at β carbon can be achieved if the reaction is stopped sequentially later. It is also noted that a novel structure, a chalcone (bis) sulfonamide, was prepared when chalcone was first synthesized and then reacted with benzenesulfonyl chloride. From the sulfonamide chalcones prepared with the m- aminoacetophenone sulfonamide and the o-, m- and p-nitrobenzaldehyde, a single product was formed. Among the 21 compounds prepared, five were ketone sulfonamides and sixteen were hybrid compounds (chalcones, chalcones, sulfonamides and quinolinones), which were purified by extraction, recrystallization and column chromatography and characterized by small molecule crystallography, melting point, Proton Nuclear Magnetic Resonance ( 1 H NMR) and infrared IV (IR). The antitumor activity was evaluated against three cancer cell lines: SF-295 (human glioblastoma), PC-3 (prostate) and HCT-116 (colon). Compounds 39, 40, 42, 43, 45a, 48a, 48b, 48c, 49 and 51 were cytotoxic to the three tumor cell lines tested. However, the quinolinones showed no relevant cytotoxic effect. It is also worth noting that compound 45a with a higher cytotoxic effect than doxorubicin, a drug used today against the three cancer cell lines evaluated, was a promising prototype for a new drug. / As chalconas são compostos intermediários da biossíntese de flavonóides e têm demonstrado uma variedade de efeitos farmacológicos entre eles o efeito antitumoral. Assim a síntese e caracterização de várias chalconas e derivados se tornam importantes para o desenvolvimento de uma nova classe de compostos com atividade antitumoral. No presente trabalho foi realizada a síntese de chalcona, nitro chalconas sulfonamidas e quinolinonas. Ajustando o tempo e a ordem das reações, os híbridos de chalcona sulfonamida de cadeia aberta, cuja hibridação molecularocorreu na posição orto do grupo de chalcona benzoíla através da condensação Claisen-Schmidt da acetofenona sulfonamida e nitrobenzaldeído, podem ser obtidos em tempos de reação mais curtos, enquanto que a quinolinona proveniente da ciclização no carbono β pode ser alcançada se a reação for parada sequencialmente mais tarde. Destaca-se uma nova estrutura, uma chalcona (bis) sulfonamida, foi formada quando se sintetizou a chalcona primeiramente e então reagiu-a com o cloreto de benzenosulfonila. A partir das chalconas sulfonamidas preparadas com a m- aminoacetofenona sulfonamida e o o-, m- e p-nitrobenzaldeído, formou-se apenas um produto. Dos 21 compostos preparados 5 são cetonas-sulfonamidas e 16 compostos híbridos (chalconas, chalconas sulfonamidas e quinolinonas), que foram purificados por extração, recristalização e coluna de separação, e caracterizados por cristalografia de pequenas moléculas, ponto de fusão ressonância magnética de prótons ( 1 H-RMN) e infravermelho (IV). A atividade antitumoral foi avaliada frente a três linhagens de células cancerosas: SF-295 (glioblastoma - humano), PC-3 (próstata) e HCT-116 (colón). Os compostos 39, 40, 42, 43, 45a, 48a, 48b, 48c, 49 e 51, apresentaram citotoxicidade nas três linhagens de células tumorais testadas. Já as quinolinonas não apresentaram efeito citotóxico relevante. Destaca-se ainda que o composto 45a com maior efeito citotóxico do que a doxorrubicina, medicamento utilizado hoje contra as três linhagens celulares de câncer avaliadas, mostra-se como um promissor protótipo a um novo fármaco.

O gênero Garcinia, também conhecido como Rheedia, é o mais numeroso da família Clusiaceae e rico em uma considerável diversidade de compostos, tais como benzofenonas polipreniladas, flavonóides, proantocianinas e xantonas. A espécie Garcinia brasiliensis é uma planta nativa da região amazônica e seus frutos são popularmente conhecidos como “bacupari”. Neste trabalho, a partir do extrato acetato de etila das sementes de Garcinia brasiliensis, foi possível isolar a benzofenona natural poliprenilada guttiferona-A. Modificações moleculares nas hidroxilas fenólicas deste composto levaram a obtenção de sete derivados semissintéticos inéditos, os quais foram avaliados quanto à atividade antiproteolítica, através de ensaios sobre as enzimas tripsina e papaína. O interesse pela busca de inibidores de proteases justifica-se pela comprovada relação desta classe de enzimas a uma série de patologias, incluindo entre outras, o câncer e a AIDS. A guttiferona-A, apresentou resultados relevantes para as duas enzimas testadas, demonstrando a importância dos grupos prenila e hidroxila da molécula. Além disso, os derivados acilados também apresentaram valores significativos de IC50 comparados ao produto de partida, com destaque dois deles, sendo possível ainda relacionar a atividade inibitória dessas moléculas com a presença do grupo carbonílico. / The genus Garcinia also known as Rheedia, is the biggest of the family Clusiaceae and rich in a considerable variety of compounds such as benzophenones polipreniladas, flavonoids, and xanthones proanthocyanins. The species Garcinia brasiliensis is a plant native to the Amazon region and its fruits are popularly known as "bacupari". In this work, from the ethyl acetate extract of the seeds of Garcinia brasiliensis were isolated the natural poliprenilada benzophenone guttiferone-A. Molecular changes in the phenolic hydroxyl of this compound led to the formation of seven novel semisynthetic derivatives, which were evaluated for anti-proteolytic activity, through experiments on the enzymes trypsin and papain. The interest in the search of protease inhibitors is justified by the proven link between this class of enzymes to a variety of diseases, including among others, cancer and AIDS. The guttiferone-A, showed significant results for the two enzymes tested, demonstrating the importance of the prenyl and hydroxyl groups of the molecule. Furthermore, the acylated derivatives also showed a significant IC50 compared to original product, especially two of them, is still possible to relate the inhibitory activity of these molecules in the presence of carbonyl group. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES