Contexte: La néovascularisation pathologique oculaire entraîne plusieurs troubles de la cécité, y
compris la dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l'âge (nDMLA) et la rétinopathie de la
prématurité (ROP). La nDMLA est la principale cause de cécité dans le monde industrialisé avec
un impact socio-économique considérable (1-6). Les thérapies palliatives actuelles reposent sur
la suppression du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), prouvé sûr et efficace
(7-19). Cependant, certains patients résistent aux injections intravitréennes mensuelles répétées
d'anti-VEGF, et les conséquences à long terme comprennent une perte de vision supplémentaire
et une atrophie géographique (10, 14, 17, 18, 20-27). Cliniquement, il existe un besoin de
nouvelles cibles combinatoires ou alternatives dans les cliniques, permettant de réduire les doses
d'anti-VEGF, de traiter et d'étendre un intervalle approprié personnalisé à chaque patient non
répondeur, et de minimiser la charge des injections répétées (24, 25, 28, 29).
La famille TGF-β et sa sous-famille BMP sont cruciales dans l'angiogenèse oculaire physiologique
dans un modèle de ROP, et pourraient être des cibles thérapeutiques potentielles chez les
patients souffrant d’une nDMLA (30-66).
Hypothèse: COCO, un membre de la famille DAN, un modulateur connu des voies BMP et TGF-β,
agit comme un facteur neurotrophique sur les progéniteurs de photorécepteurs humains en
culture. Nous émettons l'hypothèse que les effets neurotrophiques et anti-angiogéniques de
COCO pourraient être des approches thérapeutiques bénéfiques pour empêcher la
néovascularisation dans la nDMLA ou la ROP.
Objectifs:
Objectif 1: Pour évaluer le rôle du COCO sur les maladies oculaires néovasculaires, nous
proposons d'étudier ses effets sur la néovascularisation rétinienne et choroïdienne dans le
développement et des modèles pathologiques de la DMLA et de la ROP lors d'injections
intravitréennes.
Objectif 2: Pour comprendre le rôle physiologique et le mécanisme d'action du COCO, nous
évaluerons les effets de COCO endogène au cours de l'angiogenèse et du développement
vasculaire oculaire.
Conclusions: Nous avons découvert un nouvel inhibiteur de l'angiogenèse, COCO, un membre de
la famille des protéines DAN. COCO abroge la migration et la prolifération des cellules
endothéliales de la veine ombilicale humaine, en partie grâce à sa régulation des voies TGF-β et
BMP et à une modification du métabolisme cellulaire et des gènes mitochondriaux.
Les injections intravitréennes de COCO suppriment la vascularisation rétinienne en cours du
développement et dans un modèle expérimental de ROP. COCO inhibe de la même manière la
néovascularisation choroïdienne dans un modèle de DMLA. De plus, COCO empêche
l'angiogenèse rétinienne développementale sans affecter le système vasculaire mature.
L'examen des souris Dand5 (COCO) KO a également montré un phénotype de développement
rétinien léger à P12 ainsi qu'une exacerbation des touffes néovasculaires dans un modèle de
rétinopathie induite par l'oxygène.
Impact: Nos données montrent que COCO inhibe la néovascularisation rétinienne et
choroïdienne et pourrait être une nouvelle thérapie possible pour des maladies oculaires. Nos
études fournissent des données sur les impacts de COCO sur le développement vasculaire
rétinien, établissent ses caractéristiques moléculaires et déterminent son importance biologique. / Background: Ocular pathological neovascularization leads to several blinding disorders, including
neovascular age‐related macular degeneration (nAMD) and retinopathy of prematurity (ROP).
nAMD, for instance, is the primary cause of blindness in the industrialized world with a
tremendous socioeconomic impact (1-6). Current palliative therapies rely on suppressing
vascular endothelial growth factor (VEGF), proven safe and effective (7-19). However, some
patients are resistant to monthly repeated intravitreal injections of anti-VEGF, and long-term
consequences comprise further vision loss and geographic atrophy (10, 14, 17, 18, 20-27).
Clinically, there is a necessity for novel combinatory or synergistic therapeutic targets to reduce
anti-VEGF treatment adherence. Novel personalized therapies to each non-responder patient
may increase efficiency while minimizing the burden of repeated injections (24, 25, 28, 29). The
TGF-β family, specifically the BMPs subfamily of proteins, is crucial in pathological ocular
angiogenesis in a model of pre-retinal neovascularization. These alternative pathways could be
potential therapeutic targets in nAMD patients as well (30-66).
Hypothesis: COCO, a member of the DAN family, is a known modulator of BMP and TGF-β
pathways and acts as a neurotrophic factor on cultured human photoreceptor progenitors. We
hypothesize that COCO’s neurotrophic and anti-angiogenic effects could exert therapeutic
benefits to preclude neovascularization in nAMD or ROP.
Objectives:
Aim 1: To assess the role of COCO on neovascular ocular diseases, we propose investigating its
effects on retinal and choroidal neovascularization in the development and pathological models
of AMD and ROP upon intravitreal injections.
Aim 2: To understand COCO's physiological role and mechanism of action, we evaluate the
exogenous and endogenous effects of COCO during angiogenesis and ocular vascular
development.
Conclusions: We discovered a novel inhibitor of angiogenesis, COCO, a DAN protein family
member. COCO abrogated sprouting migration and cellular proliferation of human umbilical vein
endothelial cells, partly through its regulation of TGF-β and BMP pathways and cellular
metabolism.
Intravitreal injections of COCO suppress retinal vascularization in development and an
experimental model of ROP. COCO similarly inhibits choroidal neovascularization in an nAMD
model. COCO prevents developmental retinal angiogenesis without affecting the mature
vasculature. Examination of Dand5 (COCO) KO mice also shows a mild retinal developmental
phenotype at P12 as well as an exacerbation of neovascular tufts in a model of oxygen-induced
retinopathy.
Impact: Our data show that COCO inhibits retinal and choroidal neovascularization and could be
of potential therapeutic use in treating neovascular ocular diseases. Our studies set grounds for
understanding the role of COCO during retinal vascular development, characterizing its molecular
features, and determining its biologic significance.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/26925 |
| Date | 04 1900 |
| Creators | Popovic, Natalija |
| Contributors | Larrivée, Bruno, Bernier, Gilbert |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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