A depressao refrataria e caracterizada por ciclos recorrentes de longa duracao de episodios severos, que nao remitem ao utilizar varios tipos de antidepressivos. Ate 20% desses pacientes necessitam de tratamentos com a utilizacao de multiplos antidepressivos e/ou eletroconvulsoterapia (ECT). Para minimizar a duracao da doenca, o surgimento de reacoes adversas a medicamentos e os custos medicos com o tratamento, torna-se util o conhecimento previo da terapia que provavelmente sera mais efetiva e melhor tolerada para cada paciente. Um dos objetivos deste trabalho foi identificar polimorfismos de DNA em genes envolvidos na farmacocinetica e farmacodinamica dos antidepressivos, que poderiam estar envolvidos com a resposta terapeutica na depressao unipolar ou bipolar. Para tanto, avaliamos polimorfismos de DNA tais como: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, COMT. Desse modo, polimorfismos nos genes selecionados foram genotipados em pacientes com depressao que respondem ao tratamento e em pacientes com os mesmos diagnosticos que sao refratarios ao tratamento medicamentoso e, por esse motivo, sao submetidos a ECT. Em nosso estudo, encontramos somente diferencas significativas no genotipo entre refratarios e respondedores para o gene ABCB1 [aumento da frequencia do genotipo CT em pacientes refratários para o polimorfismo rs1128503 (p=0,007) ] e para o polimorfismo rs6314 no gene HTR2A [ aumento da frequencia do genotipo AG em pacientes respondedores (p=0,042) ]. Para os demais genes nao encontramos diferencas entre as frequencias alelicas e genotipicas. Para realizarmos uma analise mais abrangente, utilizamos o metodo CART (Classification regression tree). Com ele pudemos fazer um modelo de Arvore de Decisao que possibilitou unificar os resultados dos genotipos dos polimorfismos estudados nos genes CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, COMT, afim de identificar o conjunto de genotipos que poderiam mostrar o percentual de chance dos pacientes serem refratarios ou respondedores, ou seja, conseguimos adequar uma metodologia estatistica que avalia os genótipos de diferentes genes em conjunto, identificando assim, qual e a contribuicao dos genotipos para a condicao de refratario ou respondedor. Com isso, criamos um modelo de analise de varios genotipos ao mesmo tempo que seleciona aqueles que melhor classificam os grupos (refratarios e respondedores). O que seria mais eficaz do que fazer associacoes individuais, porque, a arvore de decisao e capaz de encontrar interacao entre os genotipos, alem de evitar colinearidade. Com nossos dados de genotipagem, conseguimos uma arvore que apresenta uma sensibilidade de 81,6%, especificidade de 58,1% e precisao de 71,5%. Acreditamos que futuramente a utilizacao da combinacao de genotipos de um grupo de genes relacionados a farmacocinetica e dinamica de medicamentos utilizados no tratamento de diferentes doencas, possa ser simplesmente inserido em um banco de dados que determine as possibilidades do paciente responda ou nao a determinado tratamento (baseado no modelo da Arvore de Decisao). Acreditamos tambem que a determinacao de um conjunto de polimorfismos relacionados a resposta e refratariedade ao tratamento com antidepressivos pode trazer beneficios clinicos ao paciente, contribuindo para a personalização da terapia, melhorando a eficacia do tratamento da depressao unipolar ou bipolar / Refractory depression is characterized by recurrent cycles of long and severe episodes which did not remit even with the use various classes of antidepressants. Up to 20% of patients need treatments with the use of multiple antidepressants and/or electroconvulsive therapy (ECT). To minimize the duration of the disease, the adverse drug reactions and medical costs with treatment, it is useful to have prior knowledge of the therapy that will probably be more effective and better tolerated for each patient. One of the objectives of the work was to identify DNA polymorphisms in genes involved in pharmacokinetics and pharmacodynamics of antidepressants, which could be involved in the therapeutic response in unipolar or bipolar depression. To this end, we evaluated the DNA polymorphisms on the genes: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, and COMT. Thus, polymorphisms in selected genes were genotyped in patients with depression who respond to treatment and in patients with the same diagnosis who are refractory to drug treatment and, therefore, are subjected to ECT. In our study, only significant differences between the genotype of refractories and nonrefractory patients were in the ABCB1 gene [increase of the CT genotype frequency in patients refractory to the rs1128503 polymorphism (p=0.007)] and the rs6314 polymorphisms in the HTR2A gene [the increased frequency AG genotype in non-refractory patients (p=0.042)]. For other genes we found no differences between the allele and genotype frequencies. In order to conduct a more comprehensive analysis, we used the CART method (classification regression tree). With it, we could make a decision tree model that made it possible to unify the results of the genotypes of the polymorphisms studied in the CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, ABCB1, SCL6A2, SLC6A3, HTR1A, HTR2A, TPH1, TPH2, COMT genes, in order to identify a set of genotypes that could show the probability of one patient being refractory or non-refractory to treatment, i.e., we can tailor a statistical methodology that evaluates the genotypes of different genes together, thereby identifying which is the contribution of genotypes for the condition of refractory or non-refractory. Therefore, we created a model of analysis of various genotypes at the same time selecting those that best classify groups (refractory and non-refractory), what would be more effective than do individual associations, because the decision tree is able to find interaction between genotypes and avoids collinearity. With our data genotyping, we got a tree that has a sensitivity of 81.6%, specificity of 58.1% and accuracy of 71.5%. We believe that the future use of the combination of genotypes of a group of genes related to pharmacokinetics and dynamics of drugs used to treat different diseases can be simply inserted into a database to determine the chances of the patient to respond or not to the treatment (according to the decision making tree model). We also believe that the determination of a set of polymorphisms related to the response and non-response to treatment with antidepressants can bring clinical benefits to patients, contributing to customize therapy, improving the effectiveness of the treatment of unipolar or bipolar depression
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-06062016-113945 |
| Date | 31 March 2016 |
| Creators | Prado, Carolina Martins do |
| Contributors | Gattaz, Wagner Farid |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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