Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-10-20T03:13:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2015 / A depressão é uma doença crônica e recorrente, altamente prevalente e responsável por considerável perda de produtividade e qualidade de vida, que pode apresentar comorbidade com os transtornos de ansiedade. O tratamento disponível para estas doenças apresenta várias limitações, o que tem levado à investigação de novas estratégias terapêuticas. O ácido ursólico (AU) é um triterpenóide pentacíclico encontrado em diferentes plantas medicinais que possuem efeito tipo-antidepressivo em testes comportamentais como o teste de suspensão pela cauda (TSC) e o teste do nado forçado. Este trabalho avalia em camundongos: (i) os sistemas de neurotransmissores relacionado ao efeito tipo-antidepressivo do AU no TSC; (ii) os efeitos da administração repetida por 7 dias com AU (0,1 mg/kg, p.o.) em um modelo de comportamento tipo-depressivo induzido pelo estresse crônico imprevisível (ECI); (iii) os efeitos da administração repetida por 7 dias com AU em um modelo de comportamento tipo-depressivo induzido pela administração repetida por 21 dias com corticosterona (CORT) 20 mg/kg, p.o.; (iv) o efeito ansiolítico do AU em diferentes testes comportamentais. Os resultados obtidos foram: (i) a pré-administração de PCPA (100 mg/kg, i.p., 4 dias), um inibidor da síntese de serotonina, assim como de AMPT (100 mg/kg, i.p.), um inibidor da síntese de norepinefrina e dopamina, foram capazes de prevenir o efeito tipo-antidepressivo do AU (0,1 mg/kg, p.o.) no TSC. A administração conjunta de doses sub-efetivas de AU (0,001 mg/kg, p.o.) com fluoxetina (5 mg/kg, p.o.), inibidor seletivo da recaptação de serotonina, e com reboxetina (2 mg/kg, p.o.), inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina, produziu uma resposta antidepressiva não alcançada pelo tratamento com somente um dos compostos. Nenhum dos tratamentos afetou a atividade locomotora no teste do campo aberto (TCA). Este conjunto de resultados sugere o envolvimento dos sistemas serotonérgico e noradrenérgico no efeito tipo-antidepressivo do AU. Ainda, o tratamento com doses sub-efetivas de cetamina (0,1 mg/kg, i.p.) ou MK-801 (0,001 mg/kg, p.o.), antagonistas de receptores NMDA, em conjunto com AU (0,001 mg/kg, p.o.), não causou efeito tipo-antidepressivo no TSC. Os tratamentos com NMDA (0,1 pmol/camundongo, i.c.v.), agonista de receptores NMDA, e com naloxona (1 mg/kg, i.p.), um antagonista não seletivo de receptores opióides, não preveniram o efeito tipo-antidepressivo do AU no TSC. Estes resultados indicam que o efeito tipo-antidepressivo do AU possivelmente não seja mediado pelo sistema opióide ou por uma modulação dos receptores NMDA. (ii) o tratamento repetido com AU preveniu o comportamento tipo-depressivo induzido pelo ECI avaliado no TSC e no teste de borrifagem de sacarose. Ainda preveniu o aumento no RNAm da proteína pró-apoptótica Bax e a diminuição da razão Bcl-2/Bax no hipocampo induzidas pelo modelo; (iii) o tratamento repetido com AU preveniu o comportamento tipo-depressivo induzido pelo protocolo CORT no TSC e teste de consumo de sacarose, e tipo-ansioso no TCA, assim como preveniu a diminuição dos níveis de BDNF no córtex pré-frontal dos camundongos submetidos a este protocolo; (iv) A administração aguda de AU (10 mg/kg, p.o.) mostrou efeito tipo-ansiolítico no TCA e no teste do labirinto em cruz elevado, mas não na caixa claro-escuro e no teste de esconder esferas. Em conjunto, os resultados encontrados indicam que o AU apresenta efeito tipo-antidepressivo dependente, ao menos em parte, da participação do sistema monoaminérgico, associado à modulação de Bcl-2, Bax e BDNF, e também apresenta efeito tipo-ansiolítico em camundongos. Desta forma, os resultados sugerem que o AU poderá vir a se constituir em uma estratégia terapêutica para o tratamento da depressão e ansiedade, indicando a necessidade de estudos futuros neste sentido.<br> / Abstract : Depression is a chronic, recurrent and highly prevalent disorder, responsible for a considerable loss of productivity and quality of life. This psychiatric disorder is often comorbid with anxiety disorders. The available treatment for these diseases has several drawbacks, which has led to the investigation of new therapeutic strategies. Ursolic acid (UA) is a pentacyclic triterpenoid found in several medicinal plants that have antidepressant-like effect in behavioral tests such as the tail suspension test (TST) and forced swimming test (FST). This study investigates in mice: (i) the neurotransmitter systems involved in the UA antidepressant-like effect in the TST; (ii) the effects of repeated administration for 7 days with UA (0.1 mg / kg, p.o.) in an animal model of depression induced by chronic unpredictable stress (CUS); (iii) the effects of repeated administration for 7 days with UA in an animal model of depression induced by the repeated administration for 21 days with corticosterone (CORT) 20 mg/kg, p.o.; (iv) the anxiolytic-like effect of UA in different behavioral tests. The following results were obtained: (i) pre-administrations of PCPA (100 mg/kg, i.p.), an inhibitor of serotonin synthesis, as well as AMPT, an inhibitor norepinephrine and dopamine synthesis, were able to prevent the effect antidepressant-like effect of UA (0.1 mg/kg, p.o.) in the TST. Co-administration of sub-effective doses of UA (0.001 mg/kg, p.o.) with fluoxetine (5 mg/kg, p.o.), a selective serotonin reuptake inhibitor, and reboxetine (2 mg/kg, p.o.), a selective norepinephrine reuptake inhibitor, produced an antidepressant response not achieved by treatment with only one of the compounds. None of the treatments altered locomotor activity of mice in the open-field test (OFT). This set of results suggests the involvement of serotonergic and noradrenergic systems in the antidepressant-like effect of UA. Furthermore, treatment with sub-effective doses of ketamine (0.1 mg/kg, i.p.) or MK-801 (0.001 mg/kg, p.o.), NMDA receptor antagonists, in combination with UA (0.001 mg/kg, p.o.), did not cause an antidepressant-like effect in the TST. The treatments with NMDA (0.1 pmol/mouse, i.c.v.), an NMDA receptor agonist, and naloxone (1 mg/kg, i.p.), a non-selective opioid receptor antagonist, did not prevent the antidepressant-like effect of UA in the TST. These results indicate that the antidepressant-like effect of UA is likely not mediated by opioid system or NMDA receptor modulation. (ii) Repeated treatment with UA prevented the depressive-like behavior induced by CUS evaluated in the TST and Splash Test and also prevented the increased gene expression (mRNA) of the pro-apoptotic protein Bax and the decreased Bcl-2/Bax ratio induced by CUS; (iii) the repeated UA treatment prevented the CORT-induced depressive-like behavior assessed in the TST and sucrose consumption test, and the anxiolytic-like behavior in the open-field test. Moreover, UA treatment prevented the decrease in BDNF levels in the prefrontal cortex of mice subjected to this protocol; (iv) Acute administration of UA (10 mg/kg, p.o.) elicited anxiolytic-like effect in the OFT and in the elevated plus-maze test, but not in the light-dark box and marble burying test. Taken together, the results indicate that UA has antidepressant-like effect dependent on, at least in part, the participation of the monoaminergic systems and Bcl-2, Bax and BDNF modulation. It also exhibits anxiolytic-like effect in mice. Therefore, altogether the results suggest that UA may be a novel therapeutic strategy for the treatment of depression and anxiety, indicating the need for further research dealing with this issue.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/135685 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Colla, André Roberto da Silva |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Rodrigues, Ana Lúcia Severo |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 168 p.| il., grafs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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