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Previous issue date: 2017-02-23 / FACEPE / Este trabalho apresenta o design racional de seis nanoformulações utilizando os fármacos antirretrovirais zidovudina (AZT), lamivudina (3TC) e nevirapina (NVP), destinados a terapêutica da AIDS pediátrica via administração oral, dose única diária. Para cada um destes fármacos foi desenvolvido duas nanoformulações otimizadas por abordagem Quality by Design, com a finalidade comparativa da técnica produtiva ou mesmo da estrutura nanométrica. Todos os carreadores nanoestruturados foram do tipo lipídico e preferencialmente procurou-se utilizar os mesmos excipientes. Especificamente para a AZT foram obtidos carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC) por duas técnicas produtivas diferentes, sendo uma a homogeneização a quente por ultrasonicação e outra por uma técnica inétida para produção de nanopartículas lipídicas, desenvolvida neste trabalho e alvo de pedido de patente (109791P), em que utiliza apenas o equipamento microondas e caracterizase por ser one-pot, etapa única ou duas etapas produtivas, prático, rápido, econômico e ecofriendly. Para a NVP foram também desenvolvidas NLC por estes dois métodos com finalidade comparativa e visando aprofundar os conhecimentos da nova técnica produtiva desenvolvida agora aplicada a um fármaco hidrofóbico que é a NVP, uma vez que diverge da AZT que é relativamente hidrofílico. No caso da 3TC foram desenvolvidas duas nanoformulações com estruturas nanométricas bem diferentes entre si, e consequentemente com métodos de produção também. Uma foi do tipo NLC enquanto a outra foi uma nanoestrutura nova, desenvolvida neste trabalho, a qual foi denominada de nanopartículas lipídicas multiplas (MLN), baseada nas partículas lipídicas multiplas (MLP) recentemente reportadas na literatura científica, porém aqui alcançado o incremento da redução para a escala nanométrica. Todas as nanoformulações otimizadas foram caracterizadas fisicoquímica pelos mesmos parâmetros: tamanho médio de partícula, polidispersão (PDI), potencial zeta e capacidade de carregamento do fármaco. Apresentaram um perfil adequado para administração oral (tamanho de partícula das NLC entre 50 a 300 nm e MLN com média de 450nm, tanto as NLC quanto a MLN entregaram PDI abaixo de 0,3 e potencial zeta > |20| mV e negativo). Além disso, foi comprovado a obtenção, o tamanho das partículas e as morfologias pelo TEM, sendo todas as NLC desenvolvidas com forma esférica e a MLN também esférica com a presença dos variádos vacúolos aquosos. As formulações foram fisicamente estáveis pela avaliação preliminar de 30 a 45 dias e são biocompatíveis em células Jurkat T, modelos para as células linfócito T, hospedeiras do HIV. Os estudos de liberação dos fármacos de cada nanoformulação mostraram uma liberação controlada em meio fisiológico igual ou superior a 24 horas. Através de uma análise geral pode-se indicar como mais promissoras as nanoformulações MLN-3TC, M-NLC-AZT e a M-NLC-NVP, sendo estas duas últimas obtidas pela técnica por microondas. Maiores estudos, como o desenvolvimento de ADF com o pó liofilizado para resuspensão no momento da administração oral, bem como o incremento com estratégias de targetting podem ser uma abordagem terapêutica interessante. / This work presents the rational design of six nanoformulations using the antiretroviral drugs zidovudine (AZT), lamivudine (3TC) and nevirapine (NVP), intended for pediatric AIDS therapy via oral administration, once daily. For each of these drugs, two nanoformulations optimized by Quality by Design approach were developed, with the comparative purpose of the productive technique or even the nanometric structure. All of the nanostructured carriers were of the lipid type and preferred to use the same excipients. Specifically for AZT, nanostructured lipid loaders (NLC) were obtained by two different production techniques, one being the hot homogenization by ultrasound and the other by an new technique for the production of lipid nanoparticles, developed in this work and target of a patent application (109791P), which uses only the microwave equipment and is characterized by being one-pot, single step or two steps productive, practical, fast, economical and eco-friendly. For NVP, NLC were also developed by these two methods for comparative purposes and aiming to deepen the knowledge of the new production technique developed and now applied to a nonhydrophilic drug which is NVP as it diverges from AZT which is relatively hydrophilic. In the case of 3TC, two nanoformulations were developed with very different nanometric structures, and consequently with production methods as well. One was of the NLC type while the other was a new nanostructure developed in this work, which was denominated multiple lipid nanoparticles (MLN), based on the multiple lipid particles (MLP) recently reported in the scientific literature, but in this work reached the reduction increment to the nanometer scale. All optimized nanoformulations were characterized physico-chemical by the same parameters: particle mean size, polydispersity (PDI), zeta potential and loading capacity of the drug. They presented a suitable profile for oral administration (NLC particle size between 50 to 300 nm and MLN with a mean of 450 nm, both NLC and MLN delivered PDI below 0.3 and potential zeta > |20| mV and negative). In addition, the obtaining, particle size and morphologies were proven by TEM, with all NLC being spherical in shape and MLN also spherical with the presence of the various aqueous vacuoles. The formulations were physically stable by the preliminary evaluation of 30 to 45 days performed and are biocompatible in Jurkat T cells, models for the T lymphocytes cell, HIV hosts. Drug release studies of each nanoformulation showed a controlled release in physiological medium equal to or greater than 24 hours. By a general analysis, the MLN-3TC, M-NLC-AZT and M-NLCNVP nanoformulations can be indicated more promising, the latter two being obtained by microwave technique. Further studies, such as the development of ADF with the lyophilized powder for resuspension at the time of administration, as well as the increment with targeting strategies can be an interesting therapeutic approach.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/26379 |
| Date | 23 February 2017 |
| Creators | COELHO, Suellen Melo Tibúrcio Cavalcanti Duarte |
| Contributors | http://lattes.cnpq.br/8745917013630518, SOARES SOBRINHO, Jose Lamartine |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Inovacao Terapeutica, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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