Les ataxies cérébelleuses héréditaires sont des pathologies neuro-dégénératives rares, hétérogènes, complexes affectant le cervelet et parfois la moelle épinière et/ou les nerfs périphériques. Elles se transmettent sur le mode autosomique récessif (ARCA), dominant (SCA) ou lié à l’X. Les objectifs de cette thèse de sciences étaient la description phénotypique d’ataxies cérébelleuses héréditaires, la mise en évidence de corrélations du génotype au phénotype et la description de stratégies diagnostiques pour mettre en évidence ces pathologies rares.Grâce à nos résultats, nous avons pu élargir le spectre phénotypique clinique, biologique, radiologique d’ataxies cérébelleuses héréditaires connues : Fragile X Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS), ataxie récessive lentement progressive liée au gène PEX 10 impliqué dans la biogénèse du peroxysome, ataxie avec apraxie oculomotrice de type 1 (AOA1). Nous avons pu mettre en évidence des corrélations du génotype au phénotype dans AOA1 et montré que l’âge moyen de début était plus élevé et que la pathologie était moins sévère chez les patients avec au moins un faux sens (p <0,01) par rapport aux patients avec deux mutations tronquantes. Nous avons réussi également à établir un algorithme pour faciliter le diagnostic des ataxies cérébelleuses autosomiques récessives et aider à l’interprétation du séquençage à haut débit. Il est important dans ce type de pathologies rares de pouvoir établir au maximum un diagnostic moléculaire afin de guider le conseil génétique et mettre en évidence les ataxies accessibles à une thérapeutique. / Hereditary cerebellar ataxias are a group of rare and heterogeneous neurodegenerative diseases. The transmission mode is recessive, dominant or X-linked. Our objectives were to better describe the phenotype of some inherited ataxias, to provide genotype-phenotype correlations and to improve the diagnostic strategies for these rare diseases. We enlarged the clinical, biological, radiological phenotype of Fragile X Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS), recessive ataxia due to PEX10 related peroxisomal biogenesis disorders, ataxia with oculomotor apraxia type 1 (AOA1). We showed genotype-phenotype correlations in AOA1 patients: mean age at onset was higher with at least one missense mutation. A ranking algorithm has been created to predicting the molecular diagnoses of recessive cerebellar ataxia in order to guide the diagnosis and facilitate interpretation of next generation sequencing. The establishment of a molecular diagnosis is important in this type of rare pathologies to guide the genetic counseling and to diagnosis the ataxias accessible to a treatment.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017STRAJ019 |
| Date | 24 May 2017 |
| Creators | Renaud, Mathilde |
| Contributors | Strasbourg, Anheim, Mathieu, Koenig, Michel |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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