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Previous issue date: 2011-12-13 / A infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) é uma das principais causas de doença hepática crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC) em todo o mundo. A progressão para o CHC pode ser influenciada por fatores genéticos, como os polimorfismos de único nucleotídeo (SNPs) no promotor dos genes da interleucina 10 (IL-10) e do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), que regulam os níveis de expressão dessas citocinas. A interleucina 10 (IL-10) apresenta ação anti-inflamatória, antiangiogênica, possui um efeito modulatório na fibrogenese hepática e atua promovendo ou inibindo o desenvolvimento do tumor. Já o TNF-αé uma citocina pró-inflamatória que apresenta múltiplas funções no desenvolvimento e na progressão tanto in vitro como in vivodo câncer. Nossos objetivos foram determinar as freqüências gênicas e genotípicas (SNPs) no promotor dos genes da IL-10 e do TNF-α, verificar sua associação com atividade inflamatória e o grau de fibrose hepática, determinar os níveis séricos de IL-10 e do TNF-αe verificar sua associação com atividade inflamatória e o grau de fibrose hepática, em pacientes com hepatite C e o carcinoma hepatocelular causado pelo HCV(CHC-HCV). Foram avaliados 174pacientescom hepatite C, sendo 54 com fibrose leve e 65 com fibrose grave, além de 52 com CHC-HCV. A biópsia hepática foi classificada pelo score METAVIR e o diagnóstico do CHC-HCV seguiu os critérios da Barcelona Clinic Liver Cancer. Foi utilizada a PCR em tempo real para a investigação do SNPs e o ensaio imunoenzimático para dosagem sérica do IL-10 e TNF-αsegundo instruções de cada fabricante. As análises estatísticas utilizadas foram a univariada e multivariada. As concentrações séricas da IL-10 foram menores nos casos de CHC emais elevadas na fibrose leve (p<0, 0007),atividade inflamatória A1 (p<0, 0087) e A2 (p<0, 0079) nos pacientes com hepatite C.Já a concentração sérica do TNF-αfoi mais elevada nos pacientes com CHC-HCV quando comparadas aos pacientescom hepatite C com fibrose leve (p<0,0001), fibrose grave (p=0,004), atividade inflamatória leve(p=0.0004) e atividade inflamatória grave (p<0,001). Não houve diferença significativa entre as freqüências alélicas e genotípicas ou entre haplótipos e diplótipos do SNP no promotor do gene da IL-10 nos grupos avaliados. Por outro lado, as freqüências do alelo -308 G e do genótipo GG do SNP no promotor do gene do TNF-αforam significativamente maiores nos pacientes com CHC-HCV quando comparados aos pacientes com hepatite C que apresentavam fibrose levee atividade inflamatória leve. Em conclusão, houve uma relação inversa da concentração da IL-10 e TNF-αna hepatite C com fibrose grave e nos pacientes com CHC-HCV. Não foi encontrada relação com SNPs no promotor do gene da IL-10nos pacientes com hepatite C e CHC. Houve uma maior freqüência do alelo G e do genótipo GG do SNP no promotor do gene do TNF-αnos pacientes com CHC.O alelo GG foi fator de risco para a hepatite C com inflamação grave. / Chronic infection with hepatitis C virus (HCV) is the major cause of chronic liver disease, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) worldwide. The progression to HCC may be influenced by genetic factors, such as single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the promoter of the genes of interleukin-10 (IL-10) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α), which regulate expression levels of these cytokines. The IL-10 is a multifunctional cytokine with anti-inflammatory and anti-angiogenics actions, has a modulator effect on hepatic fibrogenesis and acts by promoting or inhibiting tumor development. On the other hand, TNF-αis a pro-inflammatory cytokine with multiple roles, in vitroand in vivo, in the development and progression of cancer. Our aims were to determine the gene and genotypic frequencies of SNPs in the promoter of the IL-10 and TNF-αgenes,determine the serum levels of IL-10 and TNF-αand assess its association with inflammatory activity and liver fibrosis in hepatitis C patients and patients with hepatocellular carcinoma caused by HCV (HCC-HCV). We evaluated 119 patients with hepatitis C (54 with mild fibrosis and 65 with severe fibrosis) and 52 with HCC-HCV. Liver biopsy was classified by the METAVIR score and HCV-HCC diagnosis followed the criteria of the Barcelona Clinic Liver Cancer.We used real-time PCR for the SNPs investigation and enzyme-linked immunosorbent assay for serum IL-10and TNF-αfollowing manufacturer’s instructions. Serum levels of IL-10 were higher in mild fibrosis (p <0, 0007), A1 inflammatory activity (p <0.0087) and A2 (p <0.0079) in hepatitis C patients. The TNF-αserum levels were higher in patients with HCC-HCV compared to hepatitis C patients with mild fibrosis (p <0.0001), severe fibrosis (p = 0.004), mild inflammatory activity (p = 0.0004) and severe inflammatory activity (p <0.001). In the groups evaluated showed no significant differences in allelic or genotypic frequencies or in haplotypes or diplotypes at positions -1082 (G/A), -819 (C/T) and -592 (C/A) in IL-10 gene promoter. However, the frequencies of the -308 G allele and GG genotype of SNP in TNF-αgene promoter were significantly higher in patients with HCV-HCC compared to hepatitis C patients with mild fibrosis and mild inflammatory activity. In conclusion, we found that serum levels of IL-10 were higher in hepatitis C patients, whereas patients with HCV-HCC showed elevated TNF-αserum levels. The SNP in IL-10 gene promoter did not influence the degree of inflammatory activity and liver fibrosis, however, patients with HCV-HCC had a higher frequency of the G allele and GG genotype in TNF-αgene.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/18494 |
| Date | 13 December 2011 |
| Creators | AROUCHA, Dayse Célia Barbosa Lins |
| Contributors | COÊLHO, Maria Rosângela Cunha Duarte, PEREIRA, Leila Maria Beltrão |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Medicina Tropical, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Breton |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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